Mol Cancer：中国药科大学邢莹莹/郑禄枫/唐昕莹发现胃癌进展和肿瘤免疫逃逸的调控新机制

由于脱靶效应和肿瘤免疫逃逸机制的存在，靶向药物对延长胃癌患者生存期的作用并不十分有效。环状RNAs作为生物标志物广泛存在于肿瘤区域，可作为有效的药物靶点。

2023年12月13日，中国药科大学邢莹莹、郑禄枫及唐昕莹共同通讯在Molecular Cancer在线发表题为“Hsa_circ_0136666 stimulates gastric  cancer progression and tumor immune escape by regulating the miR-375/PRKDC Axis and PD-L1 phosphorylation”的研究论文，该研究发现Hsa_circ_0136666通过调节miR-375/PRKDC轴和PD-L1磷酸化刺激胃癌进展和肿瘤免疫逃逸。该研究证实hsa_circ_0136666在胃癌组织和细胞中广泛且高表达。功能上，hsa_circ_0136666促进胃癌肿瘤增殖和肿瘤微环境形成，导致肿瘤发生免疫逃逸，这种作用依赖于CD8⁺T细胞。

在机制上，hsa_circ_0136666竞争性上调PRKDC表达，通过海绵化miR-375-3p，调节免疫检查点蛋白，促进PD-L1磷酸化以阻止其降解，驱动PD-L1聚集并抑制免疫功能，从而损害癌症免疫应答。在应用方面，发现LNP-siRNA能有效提高抗PD-L1药物疗效，抑制免疫逃逸。总之，该研究研究揭示了hsa_circ_0136666在胃癌中发挥的致癌作用，通过miR-375/PRKDC信号轴驱动PD-L1磷酸化，促进免疫逃逸。

环状RNAs (Circular RNAs, circRNAs)是一种数量丰富且高度保守的非编码RNAs (ncRNAs，共价闭环结构)。circRNAs的关键生理功能包括miRNA海绵、转录调节因子和与RNAs结合蛋白的结合。circRNAs通过调节蛋白质功能或编码隐性肽发挥重要的生物学功能。近年来，circRNAs与糖尿病、神经系统疾病、心血管疾病和癌症等疾病相关。有研究表明，环状RNAs可能在胃癌发生过程中发挥生理作用。

circRNAs可以与microRNAs (miRNAs)相互作用，从而通过竞争性结合miRNA应答元件调节miRNA靶向基因的表达。MicroRNA (miRNA)与circRNA类似，是一种广泛存在的非编码RNA，可与mRNA结合降解靶基因，发挥其生物学功能。前期研究发现miR-375在胃癌中下调，在胃癌中起抑制作用。

hsa_circ_0136666促进胃癌进展的信号通路图（图源自Molecular Cancer ）

由于PRKDC是DNA依赖性蛋白激酶(DNA- pk)的催化亚基，在DNA双链断裂修复和重组中起着至关重要的作用。PRKDC在细胞中也是一种重要的蛋白激酶，通过磷酸化多种蛋白来调节其活性。免疫检查点蛋白受到各种翻译后修饰的调节。如PD-L1蛋白受磷酸化、棕榈酰化和泛素化调控，在肿瘤的发生发展中起促进作用。这些翻译后修饰可以影响PDL1的性质并调节其功能。

该研究发现hsa_circ_0136666在胃癌中高表达，并以海绵状方式与miR-375相互作用。hsa_circ_0136666通过miR-375促进PRKDC的表达，使PDL1磷酸化，增强其稳定性，从而促进胃癌的进展和免疫逃逸。该研究提出了一种全新的胃癌致病机制，揭示了hsa_circ_0136666作为免疫靶点的新作用，并为提高抗PD-L1治疗胃癌的疗效提供了理论依据。

原文链接：

https://doi.org/10.1186/s12943-023-01883-y