Nat Commun:PPDPF:非酒精性脂肪性肝病的潜在治疗靶标
2021-05-25 xiaozeng MedSci原创
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)作为世界上最流行的慢性肝病,其主要表现为肝脏脂质的过多积聚(甘油三酯含量超过肝脏重量的5%),目前该疾病影响了全球约25%的人口。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)作为世界上最流行的慢性肝病,其主要表现为肝脏脂质的过多积聚(甘油三酯含量超过肝脏重量的5%),目前该疾病影响了全球约25%的人口。
NAFLD涵盖了一个连续的过程,从单纯的肝脂肪变性伴随着中等脂肪浸润到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)伴随着局灶性炎症。而一小部分NAFLD则可能会发展为晚期肝纤维化、肝硬化,并最终发展为肝细胞癌。
尽管目前已测试了多种药物,但尚未批准该疾病的相关治疗药物。因此,迫切需要找到用于临床干预的有效治疗靶标。
肝脏特异性敲除PPDPF会导致脂肪肝的发生
在该研究中,研究人员发现肝脏特异性的PPDPF(胰腺祖细胞分化和增殖因子)(PPDPF-LKO)基因敲除会导致32周龄小鼠饮食中自发性脂肪肝的形成,而HFD(高脂饮食)会增强该表型的产生。
PPDPF缺乏会加重HFD诱导的肝脂肪变性
机制研究显示,PPPDF能够负调控mTORC1-S6K-SREBP1信号转导通路。PPDPF通过干扰Raptor与E3连接酶复合物CUL4B-DDB1之间的相互作用,进而阻止Raptor的泛素化和激活。此外,肝脏特异性过表达PPPDF能够有效的抑制小鼠模型中HFD诱导的mTOR信号激活和肝脂肪变性。
总而言之,该研究结果表明,PPPDF是脂质代谢中mTORC1信号通路的一个调节因子,其可能是NAFLD的潜在治疗靶标。
原始出处:
Ma, N., Wang, YK., Xu, S. et al. PPDPF alleviates hepatic steatosis through inhibition of mTOR signaling. Nat Commun 12, 3059 (24 May 2021).
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