氯胺酮给抑郁治疗带来希望

    在不久的将来，麻醉剂氯胺酮可能会在抑郁甚至自杀倾向患者的治疗中起到十分重要的作用。
    近期开展的几项研究都证实了该药不仅起效迅速，而且效力持久。动物实验提示，氯胺酮可能通过刺激脑源性神经营养因子（BDNF）发挥作用，而BDNF可以刺激神经元生长。此外，动物研究还提示，BDNF编码基因变异可能导致氯胺酮耐药，所以体内如果存在这种等位基因，就可能会对氯胺酮的效应不敏感。
    一项纳入了30例难治性重性抑郁障碍患者的研究显示：使用氯胺酮与血清BDNF水平显着升高相关，并且还伴有脑电图上慢波活动改变。美国国立精神卫生研究所的Wallace C. Duncan Jr.博士发现，这些变化与治疗应答直接相关，抑郁症状显着改善的患者其变化幅度最大（Int. J. Neuropsychopharmacol. 2012 June 7 [doi: 10.1017/S1461145712000545]）。
    他说：“鉴于重性抑郁障碍与BDNF水平下降相关，而且抗抑郁药物长期治疗可以提高BDNF水平，因此诱导神经营养因子可能是氯胺酮抗抑郁效应的机制之一。”他还补充道，BDNF在促进突触强化方面也起到了重要的作用。
    发表于《生物精神病学》6月刊上的一项小鼠研究进一步揭示了该药的作用机制。美国耶鲁大学的George Aghajanian博士及其同事特别培育的小鼠可以表达破坏BDNF信号转导的双拷贝基因，大约30%的人体表达这种等位基因构型（Biol. Psychiatry 2012;71:996-1005）。
    研究者将双拷贝基因小鼠（纯合子）的大脑与单拷贝基因小鼠（杂合子）以及没有这种风险等位基因的小鼠（野生型）的大脑进行了对照，发现前者神经网络中的树突复杂性较另外两组小鼠显着下降，个体树突棘的密度也显着下降。随后，部分小鼠接受了氯胺酮注射。注射后24 h对小鼠大脑进行分析后发现，杂合子和野生型小鼠的树突复杂性显着增加。但纯合子小鼠的神经健康状况改善不明显，说明该风险基因会影响氯胺酮对于神经系统的有益作用。
    另一项人体研究也证实了这一观点。美国国立精神卫生研究所的Gonzalo Laje博士报告了62例重性抑郁障碍系列患者的研究结果，所有患者均接受了针对这种风险等位基因的基因型检查，并接受了氯胺酮治疗。携带双拷贝基因与28%的患者治疗应答差异相关（Biol. Psychiatry 2012 July 9 [doi: 10.1016/j.biopsych.2012.05.031]）。
    近期开展的2项氯胺酮临床试验也反映出了该药在治疗重性抑郁方面的潜力。主要研究者Carlos A. Zarate博士报告了15例双相Ⅰ型或Ⅱ型抑郁障碍患者的研究结果，这些患者经锂或丙戊酸盐治疗后病情稳定，分别接受氯胺酮或安慰剂。试验采用了交叉设计。研究者在给药后40、80、110和230分钟以及每疗程治疗结束后第1、2、3、7、10和14天对患者的抑郁症状进行了评估（Biol. Psychiatry 2012;71:939-46）。
    结果显示，与安慰剂组相比，阳性药物组患者的抑郁症状显着减轻。而且，这种具有统计学意义的组间差异一直维持至治疗结束后第3天。研究者还评估了该药对患者自杀意念的影响。两种量表评分结果提示，给药后40分钟阳性药物组患者的自杀意念显着减少，并且这种显着的组间差异一直持续了10天。
    作者说：“最值得关注的发现可能是氯胺酮发挥出了确切、快速、持续的抗自杀效应。”“就我们所知，目前还没有一项针对双相抑郁障碍患者的对照研究能够证明单纯采取一种干预措施后能产生如此快速、强大且持续的抗自杀意念效应。”
    Zarate博士及其同事还发表了一项关于氯胺酮研究的Meta分析，提供了强有力的证据来证明该药能够快速且持续改善抑郁症状。到目前为止，共有163例患者在开放性或安慰剂对照试验中接受了氯胺酮治疗；给药后24 h的应答率为25%~85%，给药后72 h的应答率为14%~70%。此外还有2项开放性试验和7项随机对照试验正在进行当中（Biol. Psychiatry 2012 June 18 [doi: 10.1016/j.biopsych.2012.05.003]）。
    不过，Zarate博士等人也提醒道，尽管研究结果令人鼓舞，但“目前仍不清楚为何许多患者在给药后24 h获得了治疗应答，却在不到48 h后就又复发了。也不清楚为何部分患者可以维持治疗应答长达数周之久”。
    研究者还指出，虽然氯胺酮的不良事件特征在很大程度上是可以接受的，但“患者要坚持每周3次或者每周1次静脉输注氯胺酮治疗确实存在一些不便。” Zarate博士等人建议，一种办法是在已上市的单胺能抗抑郁药物或情绪稳定药物的基础上先给予1剂氯胺酮治疗。“即便患者之前可能对这些药物应答不佳，但仍可能有助于维持氯胺酮的急性应答。”不过，研究者也提醒道：“这种方法虽然可行，但目前还只是一种推测，显然还需要开展进一步的研究。”
    Zarate 博士总结道：“这些研究线索有助于我们寻找下一代药物的分子学靶点，未来的抗抑郁药物有望在几个小时内改善抑郁症状，而无需等上好几周。”“我们对这种作用机制了解得越准确，就越能帮助我们缩小治疗靶点的搜寻范围以达到快速抗抑郁效应并避免药物的不良反应。”
    上述所有氯胺酮研究均由美国国立卫生研究院资助，已在2011年12月~2012年6月期间发表于多份学术期刊上。Zarate 博士已经申请了采用氯胺酮治疗重性抑郁的专利。他现已将其权利移交美国政府，但未来仍然可以获得一定比例的专利使用费。Duncan博士、Aghajanian博士和Laje博士均声明无相关经济利益冲突。