Cell：建立人类树突状细胞与辅助性T细胞相互作用模型
2019-10-13 佚名 BioArt
细胞-细胞相互作用异常复杂，涵盖大量分子与信号通路，学界钻研多年，仍旧是管中窥豹。来自法国巴黎PSL研究大学的Vassili Soumelis团队于在Cell杂志上发表题为A Quantitative Multivariate Model of Human DendriticCell-T Helper Cell Communication的文章，建立了实验与理论相结合的研究方法，实验上，在蛋白质水
细胞-细胞相互作用异常复杂，涵盖大量分子与信号通路，学界钻研多年，仍旧是管中窥豹。来自法国巴黎PSL研究大学的Vassili Soumelis团队于在Cell杂志上发表题为A Quantitative Multivariate Model of Human DendriticCell-T Helper Cell Communication的文章，建立了实验与理论相结合的研究方法，实验上，在蛋白质水平检测了细胞所分泌的细胞因子与应激反应；理论上，建立了信号输入输出之间的联系和相互作用关系。作者以人类树突状细胞（Dendritic cell，简称DC）与辅助性T细胞（T Helper cell，简称Th）之间的相互作用为研究对象，分析了36例DC相关的信号分子和17种Th分泌的细胞因子，并依靠这些数据建立数学模型，演算出56种已经被实验证实的细胞相互关系，与此同时，还推测出290种可能关系，并证实了IL-12p70可以通过IL-1信号通路诱导17型辅助性T细胞（简称Th17）。
首先，作者采集了人类单核细胞来源的DC（MoDCs）和外周血液CD11c+DC（bDCs）两类细胞，并刺激24小时。所采用的刺激信号主要包含三大类共计14种。
第一种：内源信号分子，包括干扰素beta（interferon β，简称IFN-β），GM-CSF， TSLP和 PGE2；
第二种：Toll样受体的配基，包括Toll4受体的激动剂脂多糖（ lipopolysaccharide，简称LPS），Toll1/2受体激动剂PAM3CSK4，Dectin1激动剂Curdlan，Toll2/Dectin1激动剂 zymosan，Toll7/8受体激动剂R848，Toll3受体激动剂 poly(I：C) 和NLRP3炎症小体活化剂硫酸铝钾；
第三种：细菌病毒，包括高温灭活的Candida albicans （简称HKCA），李斯特菌（Listeria monocytogenes，简称HKLM），Staphylococcus aureus （简称HKSA）， Streptococcus pneumoniae （简称HKSP）和流感病毒（influenza virus，简称flu）。
接下来，作者通过流式细胞术等方法，检测了36种DC相关分子的表达情况，其中，29种处于细胞表面，7种处于细胞分泌上清之中。结果显示，除了一些已知的DC细胞响应之外，作者还有了一些新的发现：（1）zymosan刺激的MoDCs 表达高水平的CD54 和PVR；（2）流感病毒刺激的MoDCs可以诱导ICOSL；（3）LPS刺激的MoDCs 可以诱导高水平的CD30L和CD83。
再下来，作者将这些刺激过的DC与T细胞共培养6天，随后检测Th的增殖效率以及17种Th相关细胞因子的表达分泌情况。有趣的是，作者将Th和DC的表现相互比较，发现，这二者之间并不存在一一对应的关系，也就是说，两种刺激物对DC产生的效果类似，但是，这两种刺激物所处理的DC与T细胞共培养之后，产生的效果很可以截然不同。
接着，作者采用生物信息学的方法，以上述实验数据建立模型。简单来说，作者综合DC输出的36种信号分子和Th输出的17种效应分子，将两两之间的关系简化为“正向调控”和“负向调控”两种，并且，还加入数据库和已发表文献中的信息，建立了复杂的信号调控网络。例如，通过这一模型，作者发现， IL-10的负向调控分子包括OX40L， 4-1BBL， IL-12， TNF-α， CD58， VISTA，Galectin-3， CD80， CD29， IL-1， ICAM-3， SLAMF3， IL-28a和CD83，而正向调控分子包括Jagged-2， PDL1， IL-10， CD11a， HLA-DR， ICOSL， CD100， CD30L， CD18， ICAM-2和CD86，这样，给予DC不同的刺激信号，作者就可以推断出Th响应细胞IL-10的表达分泌情况。
最后，作者利用这样模型，试图推测并证实新的细胞相互关系。通过建立的模型，作者发现，IL-12在与IL-1， ICAM-2或者Jagged-2共同分泌时，倾向于调控IL-17F，而与CD70， IL-23或者 LIGHT 共同出现时，则更倾向于调控IL-17A。另外，敲除IL-12，IL-17A和IL-17F的表达水平都显着降低。这些结果说明，IL-12参与Th17的诱导分化。为了进一步探讨IL-12诱导Th17的机制，作者采用体外诱导Th的模型，发现，IL-12并不能直接诱导Th17，但是，同时加入IL-1和IL-12，Th17就诱导出来了。
这是一篇实验与理论相结合的佳作。实验结果与计算建模相互支持，相互指导，相辅相成。如下图所示，实验部分采用了密切关联两部分数据，一是何种刺激下DC细胞的响应，二是响应后的DC对T细胞的作用。理论部分以DC和T细胞的输出细胞因子为核心，建立了细胞因子之间的正向和负向调控网络模型。通过这一模型，作者预测出一些新的细胞间相互关系，最终再用实验证实这些关系是否属实。这篇文章的亮点有两处，一是建立和实验理论相结合研究的范本，二是文章中提供的诸多细胞调控信息以供研究参考。
原始出处：
Grandclaudon M1, Perrot-Dockès M2, Trichot C1, et al.A Quantitative Multivariate Model of Human Dendritic Cell-T Helper Cell Communication.Cell. 2019 Oct 3;179(2):432-447.e21. doi: 10.1016/j.cell.2019.09.012.
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