【CBM】张会来教授团队回顾性分析成熟T和NK细胞淋巴瘤的亚型、治疗和生存

成熟T和NK细胞淋巴瘤

成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤是起源于T细胞和NK细胞的异质性恶性淋巴肿瘤，由于其异质性、罕见性和诊断的复杂性，针对治疗的研究也受到很大阻碍。此外，成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤患者的真实世界数据不足。

基于此，天津医科大学肿瘤医院张会来教授团队开展了一项纳入443例患者的单中心回顾性研究，以确定成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤的亚型分布、治疗模式、生存结局和预后因素，并与SEER数据库进行比对。研究结果近日发表于《Cancer Biology & Medicine》。

研究结果

该研究纳入天津医科大学肿瘤医院2010.1-2022.5期间诊断的成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤患者共443例(称为TMUCIH队列）。

组织学亚型分布

最常见的亚型是结外NK/T细胞淋巴瘤[ENKTL；n=169(38.15%)]，其次为外周T细胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS；n=125 (28.22%)]、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL；n=86(19.41%)]、系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL；n=25(5.64%)]、原发性皮肤T细胞淋巴瘤[PC-TCL；n= 17(4.97%)]；此外肠病相关性T细胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL)仅占一小部分。

与SEER数据库(n=17639)的患者相比，本研究中ENKTL更多、PC-TCL更少，尤其是蕈样肉芽肿(MF；图A, B)。

临床特征

417例患者有基线临床特征数据，中位年龄54岁(4~83岁)，60岁以上患者占36.21%。65.23% (n=272)为男性，55.70% (n=220)初诊时为III/IV期。

5种淋巴瘤亚型均以男性为主(男/女比例为1.67~2.04)。AITL患者(中位年龄63岁; 4~81岁)、PC-TCL患者(中位年龄58.5岁; 6~67岁)和PTCL-NOS患者(中位年龄58岁; 5~80岁)的年龄均大于ENKTL患者(中位年龄43.5岁; 8~78岁)或sALCL患者(中位年龄46.5岁;4~79岁)。ENKTL患者的III-IV期疾病发生率较低(23.78%)，而AITL患者的III-IV期疾病发生率较高(93.90%)。ENKTL、AITL和PTCL-NOS患者EB病毒编码的RNA (EBER)阳性率分别为100%、66.1%和27.9% (P<0.001)。

ENKTL患者中147例(89.63%)的原发病灶位于上呼吸消化道，这些患者归类为上呼吸消化道 NK/T 细胞淋巴瘤 (UNKTL)，而剩下10.37%(n=17) 归类为上呼吸消化道外 NK/T 细胞淋巴瘤 (EUNKTL)。与 UNKTL相比，EUNKTL具有更侵袭性的临床过程和更差的生存结局。EUNKTL对比UNKT的结果：晚期（94.1% vs 15.6%；P <0.001）；结外受累>1（88.2% vs 30.6%，P<0.001）；乳酸脱氢酶（LDH）升高（64.7% vs 42.5%，P=0.081）；远处淋巴结受累（41.2% vs 5.4%，P<0.001）；5年PFS（22.7% vs 54.4%，P<0.001）；5年OS(19.6% vs 71.0%，P=0.001)。

生存结局和预后因素

共319例患者纳入生存分析。中位随访56.4个月，各亚型患者（除外ENKTL）的中位PFS和OS分别为16.8个月和63.5个月，1、3和5年PFS和OS分别为60.4%和82.7%、33.1%和58.7%、26.9%和51.4%。根据病理亚型确定的生存结局显示，ENKTL、sALCL和PC-TCL患者的预后优于AITL和PTCL-NOS患者(图1C, 1D)，这与既往报道一致。此外，SEER数据库7768例患者具有生存数据，进行生存分析显示，除了本研究中ENKTL患者的OS较长外，其他生存结局相似(图1E)。根据SEER数据库的结果得出结论，EATL和HSTCL是预后极差的亚型，3年生存率<35%。

对3种淋巴瘤亚型(NKTCL、PTCL-NOS和AITL)进行单因素和多因素预后分析。多因素分析显示，只有血浆EBV-DNA阳性是ENKTL患者PFS (HR=4.48, P=0.015)和OS (HR=13.93, P=0.005)的独立预后因素。在PTCL-NOS中，单因素分析显示晚期、LDH升高和IPI评分高对预后的影响，但因多因素分析变量有限，无法进一步验证。贫血(HR=3.08, P=0.003)和高IPI (HR=4.51, P=0.001)是AITL患者PFS的独立预后因素。

治疗

放疗

ENKTL细胞具有放射敏感性，放疗是目前最重要的治疗手段之一，因此进一步验证了125例接受了不同的一线治疗模式患者的生存结果(I-II期，82.4%；III-IV期17.6%)；仅4例早期患者接受单纯放疗，因此未纳入分析。放化疗联合治疗优于单药治疗，且基于SEER数据的结果也是如此(图1F, 1G)。在早期患者中，联合治疗的5年OS率最高(74.2%)，其次为单纯放疗(46.5%)，而单纯化疗的5年OS率最低(25.3%)。此外，对于晚期患者，放疗联合化疗优于单纯化疗。

化疗或新药

ENKTL

ENKTL接受传统化疗的生存期较短，门冬酰胺酶基础方案已成为提高疗效的关键，与非门冬酰胺酶方案相比，门冬酰胺酶基础方案具有更好的生存率(图1H, 1I)和更高的ORR (78.6% vs 55.4%，P=0.009；表1)。含门冬酰胺酶组的5年PFS和OS分别为64.3%和79.7%，非门冬酰胺酶组分别为43.7%和60.8%。

SMILE(甲氨蝶呤、地塞米松、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶和依托泊苷)和P-GEMOX(培门冬酶、吉西他滨和奥沙利铂)是临床常见的化疗方案，但含门冬酰胺酶方案未能为复发/难治(R/R) ENKTL患者提供显著获益(PFS2, P=0.952；OS2, p=0.979)。

首次进展或复发后接受挽救治疗的患者PFS2和OS2分别为7.5个月和22.3个月。6例患者接受PD1抗体，ORR为50.0%[1例完全缓解(CR)，2例部分缓解(PR)，2例疾病稳定(SD)， 1例疾病进展(PD)]。

淋巴结PTCL

PTCL、NOS、AITL和 sALCL 属于淋巴结外周 T 细胞淋巴瘤，治疗策略相似，因此合并分析。有多种方案常用作一线治疗，其中CHOP样治疗 (n=45)、CHOPE样治疗 (n=45)、HyperCVAD/MA（n=9）西达本胺+化疗（n=32）、其他方案（n=34）的 ORR 分别为61.9%、65.9%、50.0%、65.6%、50.0%，各组间 ORR 或生存率无显著差异。所有以蒽环类药物为基础的化疗方案（包括强化治疗的）5年 PFS 和 OS 率分别为23.4%和47.1%，中位 PFS 和 OS 分别为15.5个月和53.5个月。此外，在 CHOP 基础上加用依托泊苷可改善CRR，并在较年轻队列（年龄<60岁）中具有OS 改善的趋势 (P=0.087)，但纳入所有年龄患者后无优势。

作者评估了西达本胺联合治疗对初诊和R/R PTCL患者的疗效。对于西达本胺一线治疗，81.3%的患者接受西达本胺联合CHOP/CHOP样方案，37.5%的患者在达到缓解后接受西达本胺单药维持治疗。中位随访39.7个月，中位PFS为18.3个月，中位OS为36.5个月，ORR为65.6%，CRR为21.9%。西达本胺治疗有改善生存的趋势，但与不含西达本胺的治疗相比，差异不显著。18例R/R患者采用西达本胺挽救治疗时，ORR为23.5%，CRR为11.8%，中位PFS2为7.5个月，中位OS2为19.4个月。此外缓解后有77.8%的患者复发或进展。因此西达本胺的疗效需要在未来的前瞻性研究中进一步验证。

进展或复发的患者有多种尝试。除二线化疗和西达本胺联合治疗外，部分患者选择靶向治疗或参与临床试验，如沙利度胺、维布妥昔单抗、普拉曲沙、米托蒽醌脂质体、PD1抑制剂、JAK2抑制剂和EZH2抑制剂。但效果仍不理想，PFS2和OS2分别为7.5个月和17.3个月。

造血干细胞移植

21例患者接受造血干细胞移植，其中20例接受自体移植(autoHCT)， 1例接受异基因移植(alloHCT)；16例患者在一线接受autoHCT，另外4例患者在R/R。autoHCT组移植后中位随访46.9个月，中位PFS和OS均未达到，移植后1年PFS率和OS率分别为60.0%和85.0%，5年PFS率和OS率分别为55.0%和65.1%；CRR达到70.0%，ORR为85.0%。截至末次随访，14例患者仍存活，11例患者仍缓解。与未接受移植的患者相比，接受移植作为一线巩固治疗的患者的生存期较长。一线移植巩固治疗患者移植后5年的PFS率和OS率分别为68.8%和81.3%。

总结

该研究提供了成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤的概述，进一步展示了疾病特征和治疗模式。未来的研究重点应集中在减少复发、提高长期生存率、提供更加个性化和精准化的治疗。

参考文献

Jia J, Wang X, Song Z, Meng S, Fei Y, Yu J, et al. A retrospective analysis of mature T- and NK-cell lymphomas. Cancer Biol Med. 2024; 21: 223-229. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0464