罕见病例！凝血因子XIII缺乏所致的出血性疾病

前 言

凝血因子ⅩⅢ(FⅩⅢ)又称纤维蛋白稳定因子，具有稳定纤维蛋白凝块、抵抗纤溶的作用。FⅩⅢ缺乏症可分为先天性和获得性。本案例老年患者既往无出血史，手外伤后治疗过程中出现不明原因渗血不止，常规凝血筛查试验（APTT、PT）无异常，凝血因子定量检测均正常，手外科与检验科、血液组沟通后，检测FⅩⅢ定性试验显示阳性，进一步尿素溶解纠正试验阳性，提示存在FⅩⅢ抑制物，诊断为获得性FⅩⅢ缺乏症，使得患者及时止血得到救治。

对于罕见的凝血因子缺乏所致的出血性疾病，外科诊治中常不易及时发现，甚至漏诊。检验科及时为临床提供FⅩⅢ定性试验及尿素溶解纠正试验，并将检测结果、提示信息及进一步提示建议整合成诊断性报告，助力罕见出血性疾病的诊断和鉴别，对于患者及时救治和临床转归至关重要。

案例经过

患者男，79岁，主诉“左手掌刀扎伤后疼痛流血20余天”入院。现病史：患者自述于20余天前刀扎伤后疼痛流血，自行包扎，次日因渗血较多就诊于当地医院，行清创缝合术、预防性注射破伤风。

但近16天来创面持续性渗血，局部给予纱布填塞止血，换药时使用止血药物冲洗并填塞创口，仍未见好转。为求进一步诊治入我院治疗。

既往史：平素体健，无传染病史；手术史：9年前因胃癌行胃全切手术治疗，无过敏史及长期用药史。婚育史：已婚，育2子2女，否认其他家族性遗传病史。体格检查：可见左手大鱼际慢性溃疡创面，创口内可见炎性肉芽组织覆盖，创口内深可见到掌骨，弥漫性渗血，未见明显血管断端出血，皮肤无瘀点瘀斑，其它未见异常。

入院后完善相关检查。血常规白细胞计数（WBC）12.33×109/L，红细胞计数（RBC）3.8×1012/L，血红蛋白（HGB）99g/L，血小板计数（PLT）163×109/L。血小板聚集功能：花生四烯酸、肾上腺素及ADP聚集率正常，仅胶原最大聚集率37.5%（55%~90%）偏低。

凝血常规正常，凝血因子（II、V、VII、VIII、IX、X）正常。D-二聚体0.87ug/mL FEU（参考区间0.00-0.50ug/mL，纤维蛋白原降解产物6.21ug/mL（参考区间0.00-6.21ug/mL）。肝功肾功未见异常。

案例分析

临床方面：

患者于20天前左手刀扎伤就诊，创口持续渗血不止，且左手大鱼际血肿形成。分析引起外伤后出血不止的原因主要有：①医源性原因如伤口清创不彻底、止血不完全等；②全身情况如感染、严重肝病、糖尿病等；③凝血机制障碍如血小板及功能减低、血管壁缺陷、凝血因子缺乏等；④纤溶亢进如弥散性血管内凝血（DIC）；⑤血液系统疾病如急性白血病；⑥药物如抗血小板药物、抗凝药物、“活血化瘀”类中药等。

结合患者曾行胃癌根治术，并无异常出血史，该患者从未服用抗血小板或抗凝药物，也未服用过“活血化瘀”类的中药，外科经验判断首先考虑伤口清创不彻底造成伤口局部不易止血。因此，该患者入院后完善术前检查，未见异常后行左手大鱼际血肿清除术、左手神经血管探查术及慢性溃疡修复术。

动脉近端结扎止血，间断缝合创口，放置引流管包扎切口。手术过程出血少，术后给与患肢抬高、制动、抗感染等对症治疗。术后第二日，查体见敷料表面血性渗出，纱布填塞创面，但渗血持续存在见。

此时考虑患者可能存在出血性疾病，与检验科及血液科进行会诊，进行血管壁、血小板功能、凝血因子及纤溶检测，筛查出凝血因子ⅩⅢ缺乏。结合患者年龄、既往手术史，并且无出血性疾病家族史，怀疑该患者凝血因子ⅩⅢ缺乏为获得性原因的可能性大，进一步行尿素溶解纠正试验回报为提示存在FⅩⅢ抑制物，诊断为获得性FⅩⅢ缺乏症。

治疗方面，外伤后出血不止的治疗原则依据病因各异。对于凝血因子缺陷者，通常给予新鲜冰冻血浆、冷沉淀治疗，一般都可以有效控制出血，但同时需注意鉴别凝血因子抑制物的存在，一旦检出凝血因子抑制物，应立即给予免疫抑制剂，清除抑制物。

检验方面：

该患者于20余天前刀扎伤后自行包扎、治疗，出血未得到控制，就诊于我院手足外科。患者实验室检查特点及分析如下：

①血常规WBC轻度增高，中性粒细胞比例增高，未见异常细胞，血清hs-CRP升高，提示感染的可能性大，故该患者入院后接受清创、抗感染等治疗；

②HGB轻度减低，可能由创面持续渗血所致；

③肝肾功及血糖均正常，可基本排除慢性肝病、肾病、糖尿病；

④反映血管壁的vWF抗原、凝血常规及凝血因子（Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ）定量检测正常，常见易导致出血的凝血因子缺陷可基本排除；

⑤血小板数量和形态均正常，但值得注意的是血小板聚集功能中，胶原诱导剂下最大聚集率为37.5%偏低（见表1），其余三种聚集剂（花生四烯酸、ADP及肾上腺素）的聚集率均正常。

表1 血小板聚集功能四项检测结果

血小板聚集实验中仅胶原诱导的血小板聚集率减低，见于他汀类药物使用、血小板膜糖蛋白（GP）VI缺陷、特发性血小板减少性紫癜，根据患者的用药史和临床表现考虑是否存在获得性血小板膜糖蛋白（GP）VI缺陷，即存在抗GPVI自身抗体或血液肿瘤导致GPVI异常表达或药物影响。

⑥反应纤溶活性的D-D和FDP轻度升高，提示存在一定程度的纤溶亢进；

⑦凝血因子ⅩⅢ定性检测（尿素溶解试验）阳性[1]（见表2），提示凝血因子ⅩⅢ重度缺乏，尿素溶解纠正试验阳性[2]，考虑存在FⅩⅢ抑制物（见表3）。

表2 FⅩⅢ尿素溶解试验检测结果

表3 尿素溶解纠正试验检测结果

根据以上检验结果回报分析患者存在获得性FXIII缺乏，不排除获得性血小板膜糖蛋白（GP）VI缺陷。查阅文献[3]发现获得性GPVI缺陷症的患者，血小板的数量可降低或正常。同时在相关报道中显示给与不同胶原剂量（2-50ug/mL），胶原诱导的血小板不聚集或仅轻微聚集。

而本患者仅为聚集率下降，与获得性GPVI缺陷症存在一定差异。但FⅩⅢ具有稳定纤维蛋白凝块、抵抗纤溶的作用。GPVI-二聚体与损伤血管中暴露的内皮下胶原纤维结合，启动级联信号，导致血小板活化、聚集形成血栓。二者均与纤维蛋白凝块稳定调节存在一定作用，获得性十三因子的缺乏是否可以导致GPVI减少，从而导致胶原诱导的血小板聚集率下降，则需要进一步研究。

根据文献报道[4]，可溶性纤维蛋白可引起GPVI信号通路缺陷。创伤患者的可溶性蛋白可从几十nM到达几百nM，而这些可溶性蛋白可导致机体在受到刺激时下调GPVI信号。本患者首先处于外伤状态，同时由于十三因子缺乏，导致纤维蛋白无法牢固交联而被降解，增加了可溶蛋白的含量，引起了GPVI的减少。

除此之外，还应考虑十三因子抑制物是否会导致GPVI的减少，但目前诊断较为困难，因此建议临床治疗获得性FXIII缺乏后，再次进行血小板聚集功能检测，观察胶原诱导的血小板聚集率是否改善。

后续情况：

明确诊断后，临床给予输注新鲜冰冻血浆控制急性出血，同时联合免疫治疗清除抑制物。凝血因子ⅩⅢ定性检测（尿素溶解试验）转为阴性，血小板聚集功能四项检测均恢复正常。患者病情稳定，平稳出院。

临床上，FⅩⅢ缺乏症较为少见，而由于抑制物所致的获得性FⅩⅢ缺乏症更为罕见。本例中临床医生与血液科、检验科共同就患者渗血的原因进行会诊，及时、合理地利用检验项目，为患者明确诊断提供了实验室依据，并为临床决策赢得了时间。

知识拓展

患者外伤后创口持续渗血，根据检测结果及临床表现主要考虑获得性十三因子缺乏、获得性血小板膜糖蛋白（GP）VI缺陷。

（1）获得性FⅩⅢ缺乏可分为合成减少、消耗增加或存在FⅩⅢ抑制物。合成减少、消耗增加常见于白血病、DIC、肝硬化以及COVID-19[5]等，此类患者FⅩⅢ缺乏多为轻度，出血症状一般较轻，控制原发病后出血症状可缓解。获得性FⅩⅢ抑制物缺乏极其罕见，为IgG型，产生机制不明，可为先天性FⅩⅢ缺乏治疗后导致，也可因药物诱导[6]、自身免疫性疾病、肿瘤或其他疾病者。

目前FⅩⅢ缺乏的检测主要为功能和抗原分析，对FⅩⅢ缺乏的诊断和分类是尤为重要的。定性实验只能用于严重FⅩⅢ缺乏症的诊断，不同方法的灵敏度有很大差异，因此凝块筛选试验导致漏诊的风险高。

然而必须承认，当凝块筛选试验的局限性已为医生所知并被考虑在内，且患者的临床特征良好时，凝块筛选试验仍可能在FⅩⅢ诊断中占有一席之地。FⅩⅢ活性测定方法更累灵敏操作更规范：氨释放检测法、生物素标记法、FⅩⅢ抗原检测，可确定FⅩⅢ缺乏症的类型[7]。

针对因存在存在抑制物的FⅩⅢ缺乏公认的治疗原则：补充止血、清除FⅩⅢ抗体、停用可疑药物。降低抑制物浓度可以通过血浆置换、免疫抑制剂、丙种球蛋白、血浆冷沉淀物、利妥西单抗[8]等。FⅩⅢ抗体通常难以清除，并且成功清除后仍有复发可能，对因抑制物而引起的获得性FⅩⅢ缺乏患者要定期回访检测抑制。

（2）血小板膜糖蛋白VI（GPVI）是血小板表面重要的胶原受体，在血小板初期粘附引起血小板聚集及高剪切力下血栓形成具有重要作用。抑制GPVI功能可在体外高切应力下显着抑制胶原诱导的血小板粘附、聚集和血小板血栓形成[9]。

血GPVI缺陷分先天性和获得性，先天性见于GPVI表达异常、ɑⅡbβ3转导信号缺失引起的功能失调；获得性见于存在抗体或血液肿瘤导致GPVI表达异常。血小板计数在GPVI缺损患者之间存在显着差异，从<30×109/L)到130～400×109/L，但在抗GPVI抗体存在的情况下，血小板减少通常更显着。

GPVI缺陷典型血小板聚集试验变现为胶原诱导聚集率减低或无，而其他诱导剂均正常，不同类型的GPVI缺陷可通过流式细胞术、MAIPA或者患者血清对正常血小板功能的影响来区分血小板抗体不同类型。GPVI病因及出血表现多样，易误诊漏诊。对血小板聚集试验仅表现胶原聚集率减低并伴有出血疾病的患者，需排除GPVI先天或获得性缺陷症。

案例总结

本例患者因创口持续渗血，从基层医院转至三级综合医院就诊。多次进行清创及持续渗血，给患者身体和心理带来了巨大的痛苦。在手足外科、血液科与检验科的携手配合下，诊断出抑制物所致的获得性FⅩⅢ缺乏症。

患者左侧手掌持续渗血的原因探究明确后，在诊治过程中，检验医师通过尿素溶解筛选试验及纠正试验为疾病的诊断及治疗提供了确凿而完整的实验室证据，患者得到及时、有效的治疗，最后病情缓解、顺利出院。

抑制物所致的获得性FⅩⅢ缺乏症在临床罕见，此类患者常规凝血筛查结果多为正常，发病隐匿容易漏诊，在外科诊疗中更易被忽视，多学科团队协作综合诊治在此时显得尤为重要。凝”于指掌，探“血”寻因，检验科与临床相互配合，利用各自领域的专业知识，提供诊断性报告，将检测结果、提示信息及进一步提示建议整合，为临床医生和患者提供更好的检验及咨询服务。

专家点评

该案例为一例老年男性，刀扎伤后创面持续渗血，多次清创仍难以止血及愈合，从基层医院辗转入本院治疗。在临床和检验科的共同努力下，先后排除了医源性损伤、药物、全身性疾病等原因所致的出血异常，以及血管壁、血小板和常见凝血因子异常，同时发现FⅩⅢ严重缺乏（<1%）。结合患者年龄和既往手术史，经凝血岗位检验医师与临床医生沟通后，在实验室通过尿素溶解纠正试验检出FⅩⅢ抑制物的存在，明确了患者持续渗血的病因，将检测结果、提示信息及进一步提示进行整合的诊断性报告为临床合理、规范治疗提供了实验室依据。患者得到有效医治，解除了病痛。本病例看似简单，实则隐匿、罕见容易漏诊，尤其在合并外科情况时，若延误，则容易对患者造成较为严重的后果，因此，更提示我们，对于特殊或罕见的出血异常，临床与检验的沟通至关重要，另一方面，检验医师应加强自身建设，做好检验与临床知识的整合，为临床合理选择检验项目提供有价值的建议。

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参考文献：

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