病例分享：延缓2型糖尿病的进展，从胰岛功能保护做起！
2018-05-09 阿拉蕾 马玲玲 中国医学论坛报
患者，男，60岁。现病史：患者10年余前无明显诱因出现口干、多饮、多尿症状，多次测空腹血糖为7.0-9.0 mmol/L，诊断为2型糖尿病，曾不规律服用二甲双胍（0.25 g，tid）及格列美脲（1 mg，qd），上述症状缓解，自测空腹血糖在6 mmol/L左右，餐后血糖在8-10 mmol/L。
病例提供者：内蒙古北方医院内分泌科 马玲玲
简要病史
1、患者，男，60岁。
2、现病史：患者10年余前无明显诱因出现口干、多饮、多尿症状，多次测空腹血糖为7.0-9.0 mmol/L，诊断为2型糖尿病，曾不规律服用二甲双胍（0.25 g，tid）及格列美脲（1 mg，qd），上述症状缓解，自测空腹血糖在6 mmol/L左右，餐后血糖在8-10 mmol/L。
3年前，患者因血糖控制不稳定，餐后血糖波动于12-19 mmol/L，且发生过1次午餐前低血糖反应（自测血糖3.9 mmol/L）就诊，完善胰岛素及C肽释放试验后，显示C肽基础值正常，餐后有一定峰值，但延迟释放。
根据检查结果，嘱患者严格控制饮食，加强运动，调整方案强化降糖，具体用药为盐酸二甲双胍片（0.5 g，tid）及西格列汀（100 mg，qd），地特胰岛素（12 u，qd，ih）。
强化方案治疗2周后，患者血糖平稳，逐渐停用胰岛素，继续盐酸二甲双胍片（0.5 g，tid）及西格列汀（100 mg，qd）服用至今。监测空腹血糖在6.5-8.0 mmol/L，餐后2小时7.5-9.5 mmol/L。
起病以来，患者精神、食欲、睡眠尚可，体重无明显变化。
查体
BP：135/90 mmHg，腹围：90 cm，体重：70 kg，BMI：23.67 kg/m2，心、肺、腹查体未及明显异常，双下肢不肿，双足皮温正常，神经系统查体无异常。
辅助检查
2015年8月27日（门诊化验）
（OGTT）空腹：9.34 mmol/L，餐后1小时：16.96 mmol/L，餐后2小时：20.70 mmol/L，餐后3小时：17.23 mmol/L。（C肽释放）空腹：1.69 ng/ml，餐后1小时：3.27 ng/ml，餐后2小时：5.27 ng/ml，餐后3小时：5.13 ng/ml。糖化血红蛋白：8.3%。
2016年12月，糖化血红蛋白：7.9%。
2017年6月，糖化血红蛋白：7.2%。
2018年4月22日（门诊化验）
（C肽释放）空腹：1.52 ng/ml，餐后1小时：3.5 ng/ml，餐后2小时：5.16 ng/ml，餐后3小时：4.97 ng/ml。糖化血红蛋白：7.0%。
目前治疗方案
1、二甲双胍肠溶片：0.5 g tid；2、西格列汀：100 mg qd；3、氯沙坦钾：50 mg，qd；4、硝苯地平缓释片：20 mg qd；5、阿司匹林肠溶片：75 mg qd。
病例讨论
1、2018年1月，《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》发表于《中华糖尿病杂志》，指南中指出：2型糖尿病随着病程的进展，血糖有逐渐升高的趋势，控制高血糖的治疗强度也应随之加强。
如单独使用二甲双胍治疗而血糖未达标，则可进行二联治疗，加用胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、TZDs、SGLT2抑制剂、胰岛素或GLP-1受体激动剂。上述不同机制的降糖药物可以三种药物联合使用。
（图：2型糖尿病高血糖治疗简易路径）
2、2型糖尿病患者的胰岛β细胞数量减少伴功能衰竭，既往认为β细胞凋亡是主要原因。2012年，Accili等提出β细胞去分化才是导致β细胞功能衰竭的主要机制，结果发表在《Cell》杂志。
后续研究发现，2型糖尿病患者的胰腺中，α细胞转录因子表达量较对照组显著升高，支持胰岛β细胞向α细胞去分化的观点；并且，胰岛β细胞去分化程度越高，胰岛素分泌功能下降越明显。
但是，β细胞的去分化具有“可逆性”，解除高糖毒性后，去分化的细胞可重新分化成具有分泌功能的β细胞。
3、GLP-1可通过降低内质网应激等多种途径调控β细胞。DPP-4抑制剂可能通过GLP-1途径干预β细胞的凋亡和去分化，成为2型糖尿病干预的靶点。
研究显示，DPP-4抑制剂（西格列汀）能使糖尿病小鼠胰岛形态恢复正常，β细胞比例恢复至接近正常水平，并有效减少α细胞比例。
图片来源于：Mu J, et al. Eur J Pharmacol. 2009; 623: 148-154.
4、ODYSSEE研究显示，相较二甲双胍+磺脲类，二甲双胍+西格列汀的治疗维持时间更长（43.2个月 vs 20.2个月，p＜0.001），提示两种联合用药方案对β细胞的影响不同，西格列汀可改善β细胞功能和胰岛素敏感性。
图片来源于：Valensi P, et al. Diabetes Metab. 2015; 41(3): 231-8.
专家点评
张杰 主任医师
内蒙古北方医院内分泌科
内蒙古自治区医师协会内分泌代谢科医师分会常委，包头医学会第二届内分泌学专科分会委员，包头医学会第二届风湿免疫学专科分会常委，第一届国际血管联盟中国分会-包头市糖尿病足病专业委员会常委，包头医学会医疗事故技术鉴定专家。
患者中年男性，体型偏胖，起病缓，糖尿病史10年，合并高血压病，自我管理能力一般。3年前，患者虽血糖攀升较高，但胰岛功能尚存，故短期口服药联合胰岛素降糖配合健康宣教，血糖很快平稳。
本例目前C肽水平与3年前相比未见显著下降，说明西格列汀对胰岛功能可能有一定的保护作用。本例在病程7年后使用西格列汀近3年，血糖仍可以保持稳定，推测若更早期使用，可能会取得更佳的效果。
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