Nat Commun：葡萄糖居然还能影响免疫系统抗肿瘤
2017-06-05 学术经纬 学术经纬
葡萄糖，这一结构再简单不过的糖分子，可能在人体对抗癌症和炎性疾病中起着至关重要的作用。
葡萄糖，这一结构再简单不过的糖分子，可能在人体对抗癌症和炎性疾病中起着至关重要的作用。
这一主要通过食物获取的糖分是我们身体中最重要的燃料，因为我们的细胞需要用它来产生能量，已经进行生长、发育和分裂。免疫细胞也是如此，它们在免疫应答期间会变得非常活跃，对葡萄糖有很高的需求。因此，当缺乏葡萄糖时，例如在肿瘤微环境内，多数的免疫细胞的功能会出现缺陷。
▲文章通讯作者David Finlay教授（图片来源：都柏林圣三一学院）
然而，都柏林圣三一学院（Trinity College Dublin）的一项新研究显示，负责监控体内异常状况的树突状细胞却与众不同。当它们的葡萄糖供应缺乏时，反而会变得更加活跃，能更有效地激发T细胞的增殖和免疫应答。这一发表于《自然》子刊《Nature Communications》上的工作开启了新的治疗思路，以调控对癌症和其他免疫相关疾病的免疫应答。
偏低的葡萄糖水平会激活细胞内的“能量感受器”AMPK激酶，后者会磷酸化mTORC1受体，从而抑制了mTORC1信号通路的活性。同时，由于缺氧诱导转录因子（Hif1α）的表达有赖于mTORC1的活性，因此低葡萄糖水平会通过mTORC1来降低Hif1α的活性水平。
▲葡萄糖供应对树突状细胞葡萄糖-mTORC1信号通路活性的影响（图片来源：David Finlay教授提供）
在树突状细胞中，Hif1α和诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）的活性水平之间存在着相互依赖的正反馈作用关系：Hif1α会促进iNOS的表达；iNOS产生的一氧化氮（NO）会通过抑制能降解Hif1α的脯氨酸羟化酶（prolyl hydroxylase）来提高Hif1α的水平；源自周围巨噬细胞的NO也会作用于Hif1α。因此，葡萄糖的低供应水平会通过Hif1α、iNOS和mTORC1之间复杂的相互作用，使得Hif1α在树突状细胞中的水平降低。
▲Hif1α/iNOS/mTORC1信号通路（图片来源：《Nature Communications》）
Hif1α本身对树突状细胞的免疫活性具有抑制作用。实验显示，当Hif1α被敲除后，树突状细胞的一些促炎症因子（包括IL12a和TNF等）和免疫激活因子（包括CD80和CD86等）合成量会显着提高，对T细胞增殖的激活作用也会显着增强。
有趣的是，在肿瘤微环境中，T细胞会与树突状细胞争夺对葡萄糖的摄取，造成后者葡萄糖供应的缺乏。在上述机制的作用下，树突状细胞对T细胞免疫激活作用将变得更为强大。
▲T细胞和树突状细胞的相互作用（图片来源：David Finlay教授提供）
“葡萄糖在我们的免疫系统中是重要的信号，这一点现在变得越来越清楚，因为获得和难以获得葡萄糖的免疫细胞表现得非常不同。我们发现，当缺乏葡萄糖时，树突状细胞实际上会更好地刺激免疫应答。然而，对于其他的免疫细胞来说，情况并非如此，”文章通讯作者David Finlay教授说：“T细胞和树突状细胞对葡萄糖供应的相互竞争，为了解葡萄糖如何调节树突状细胞功能提供了一个令人兴奋的新线索。我们希望，通过更好地了解葡萄糖等营养物质如何调控免疫应答，能够开发出新的疗法，来解决许多破坏性的免疫相关疾病。”
原始出处：
Lawless SJ, Kedia-Mehta N et al. Glucose represses dendritic cell-induced T cell responses.Nat Commun. 2017 May 30;8:15620.
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