Nature：终于知道癌细胞为啥那么“豪横”了，原来是它们更能“抢食”

如果说人体免疫系统是扞卫“外敌”入侵的“防线”，那么T细胞就是其中的“头号杀手”。然而令人疑惑的是，在对抗癌症的过程中，这支在人体血液中大量存在的“强力军队”往往无法发挥作用。

当地时间9月2日，《Nature》发布的一篇文章揭示了癌症免疫逃逸的新机制。密歇根大学的一支研究团队指出，一种称为蛋氨酸的氨基酸对T细胞的活力和功能影响最大，由于肿瘤细胞比T细胞更擅长“夺取”这种营养物质，造成T细胞中蛋氨酸含量较低，进而改变了组蛋白的修饰模式，并最终导致T细胞功能受损。

蛋氨酸，一般指甲硫氨酸，是构成人体的必需氨基酸之一，参与蛋白质合成。该物质不能在人体自我合成，所以必须由外部获得。

过往的免疫缺陷动物模型研究提示了肿瘤细胞可能对蛋氨酸“沉迷”，并提出通过剥夺蛋氨酸以“饿死“肿瘤细胞的治疗方法。但是，这项研究表明，这种方法可能是一把双刃剑。

在这项研究中，研究人员首先进行了T细胞凋亡研究，发现蛋氨酸的缺失导致了最显着的T细胞死亡和功能障碍。在进一步分析中，研究人员检测了肿瘤细胞是否会通过改变蛋氨酸水平来损害CD8 T细胞功能，结果表明肿瘤细胞在摄取蛋氨酸方面明显胜过T细胞，由此导致T细胞功能受损。

为了研究肿瘤细胞通过蛋氨酸剥夺影响CD8 T细胞的机制，研究人员用新鲜培养基、黑素瘤细胞上清液以及肿瘤细胞上清液加蛋氨酸培养的CD8 T细胞进行RNA测序，发现在用肿瘤细胞上清液培养的CD8 T细胞中，有一个碳代谢过程和蛋氨酸循环存在缺陷，补充蛋氨酸可恢复该过程。进一步分析表明，肿瘤细胞是通过限制蛋氨酸减少甲基供体SAM，进而损害CD8 T细胞中的组蛋白H3K79二甲基化(H3K79me2)以及信号转导和转录激活因子5（STAT5）信号。

肿瘤细胞改变CD8+T细胞蛋氨酸代谢，减少H3K79me2

蛋氨酸是通过溶质载体家族（SLC）被运输到细胞中，包括系统L型和A型转运体。研究人员使用这两种转运体的抑制剂分别培养了肿瘤细胞后，又培养了CD8 T细胞，发现系统L转运蛋白可能负责肿瘤对甲硫氨酸的消耗。

于是，研究人员比较了CD8 T细胞和肿瘤细胞中的SLC转录物，发现SLC7A5和SLC43A2（两种系统L转运体）在肿瘤细胞上相对高表达，而SLC43A2在CD8 T细胞中表达很小，仅SLC7A5在效应CD8 T细胞和一些肿瘤细胞中表达相似。如果敲除肿瘤细胞中的SLC43A2，肿瘤细胞的生长将得到抑制，说明药物靶向SLC43A2可能促进抗肿瘤免疫。进一步分析中，研究人员确定了SLC43A2在肿瘤中的高表达与癌症患者T细胞免疫反应的降低有关。

肿瘤SLC43A2与低T细胞免疫相关。

该报告的资深作者、密歇根大学Rogel癌症中心的邹伟平教授说：“仍然有许多机制细节尚未弄清，特别是蛋氨酸的详细代谢途径。我们还需要了解代谢途径可能与肿瘤细胞和T细胞有何不同。我们希望找到一个靶点，相对于肿瘤细胞特异，这样我们就不会伤害T细胞，而是会影响肿瘤。”

总之，这项研究表明，肿瘤浸润性T细胞的代谢、组蛋白模式和功能特征之间长期存在的串扰，肿瘤细胞通过SLC43A2竞争甲硫氨酸，从而在代谢和表观遗传上损害T细胞功能和肿瘤免疫。目前，研究人员正在与药物发现专家合作，以期确定一种靶向肿瘤细胞中蛋氨酸的小分子抑制剂。

原始出处：

Yingjie Bian, Wei Li, Weiping Zou,et al.Cancer SLC43A2 alters T cell methionine metabolism and histone methylation.Nature.Published: 02 September 2020