解读胆道肿瘤TNM分期变化，规范胆道肿瘤外科治疗

       作者：李斌 张柏和  刘辰  罗祥基  易滨  善小涪
       自1992年由美国癌症联合委员会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)共同推出第4版TNM肿瘤分期开始，TNM分期就成为目前国际通用的决定癌症病期、选择治疗方案、判断预后、比较疗效的“金标准”。TNM分期希望通过规范化的肿瘤分期，给临床医生提供一个“共同的语言”，以便于对肿瘤进行研究和讨论；并按照TNM分期，选择合适的治疗方案，评估患者预后，评价新治疗方案的价值。目前常用的版本为2002年修订的TNM分期第6版。2009年10月UICC/AJCC推出了TNM分期第7版，此版中胆道肿瘤TNM分期有了重要的变化，理解这些变化有助于规范胆道肿瘤的外科治疗。

       一、肝内胆管癌(intrahepatic bile duct carcinoma)

       目前，肝内胆管癌最常依据的UICC/AJCC第6版分期系统是从肝细胞癌发展而来的分期标准[1]。按照肿瘤数目、血管侵犯、及肿瘤肝外直接侵犯等三个主要因素获得T分期；根据区域淋巴结转移阴性和阳性，淋巴结转移分为NO和Nl期；根据是否存在其他器官或非区域淋巴结转移分成MO和Ml期。结合T、N和M分期将肝内胆管癌分为六期。

       在UICC/AJCC TNM分期第6版及以前版本，肝细胞癌的分期系统均通用于肝内胆管癌TNM分期。此分期将有着完全不同生物学行为（血管、淋巴结的受侵）的两种肿瘤合并分期进而指导治疗，这是UICC/AJCC TNM分期第6版肝内胆管癌分期最主要的局限性。UICC/AJCC TNM分期第7版中，肝内胆管癌不再与肝细胞癌应用同一分期标准，独立于肝细胞癌分期系统及肝外胆道恶性肿瘤分期系统。混合型肝癌（肝细胞性及胆管细胞性肝癌）亦归于肝内胆管癌分期系统。这表明肝内胆管癌不同于肝细胞癌，其恶性程度更高、更易发生肝外转移、预后更差的特性已得到广泛认同和重视。

       较之肝右叶胆管癌淋巴转移途径较为单一，而肝左叶胆管癌存在两条引流途径，因此肝左叶胆管癌淋巴结转移的发生率高于肝右叶胆管癌[2]。由于左、右肝叶肝内胆管癌淋巴转移途径的不同，肝左叶胆管癌手术淋巴结清扫范围应包括12组、l组、3组、5组、7组、8组及16组淋巴结；肝右叶胆管癌手术淋巴结清扫范围应包括12组、7组、8组、13a组及16组淋巴结。Shimada、Yamamoto等[3]比较施行和不施行淋巴结清扫肝内胆管癌病例的生存率，发现差异无统计学意义。原因可能在于肝内胆管癌患者术后易发生肝内转移，导致联合淋巴结清扫难以有效降低肿瘤复发并改善患者的预后。但我们认为，由于肝内胆管癌淋巴转移是其肿瘤发展特点，肝切除联合行相应区域第1~2站淋巴结清扫应成为常规术式。Isaji及Lang等报道[5-6]也显示，根治性切除肿瘤和区域淋巴结清扫可明显改善肝内胆管癌患者预后。

       二、肝外胆管癌( extrahepatic bile duct carcinoma)

       在UICC/AJCC TNM分期第6版中，肝外胆管癌是一个独立的章节，UICC/AJCC TNM分期第7版将肝外胆管癌分为肝门部胆管癌和远端胆管癌两个章节，二者TNM分期原则相同。血清CEA和CA19-9是两个与预后有关的独立因素，推荐用于术前检验。

       1．肝门部胆管癌( perihilar bile duct carcinoma)：在肝门部胆管癌UICC/AJCC TNM分期第5版的T分期中，Tl期为肿瘤局限于胆管；T2期为肿瘤侵犯至胆管壁外；肿瘤侵及邻近组织均为T3期。而第6版中，T3期则仅限于肿瘤侵犯肝脏、胆囊、单侧门静脉和肝动脉分支；肿瘤侵犯至其他毗邻组织（大肠，胃和十二指肠）或门静脉主干为T4期。与TNM分期第6版不同，TNM分期第7版中T3期为单侧血管受肿瘤侵犯；T4期是在T3期的基础上肿瘤侵犯双侧胆道和（或）血管。

       合并淋巴结转移在UICC/AJCC TNM分期第6版定为Ⅱ期，在TNM分期第7版中再次定义为Ⅲ期。当肝门部胆管癌处于TNMⅣ期，包括局部侵犯（IVA期）或合并远处转移（IVB期），已无法根治性切除。

       回顾文献报道，影响肝门部胆管癌预后的主要因素有：肿瘤细胞分化、周围神经浸润、淋巴[7]及微血管侵犯[8]。肝门部胆管癌常侵犯肝脏，但对于行根治性切除(RO)的患者，肝侵犯并不是预后的不良因素[9]。根据UICC/AJCC TNM分期判断肝门部胆管癌预后的意义目前仍存在争议。有研究报道，肿瘤分期与生存期二者之间没有相关性[10]。也有研究结论相反的报道[9,11]，依据UICC/AJCC TNM分期第6版，肝门部胆管癌T3期预后较Tl期的显著恶化，而与T2期相比，差异并无统计学意义[11]。

       根据UICC/AJCC的TNM分期标准回顾文献发现，合并淋巴结转移的肝门部胆管癌患者5年生存率不超过25%[9,11-12]。出现非区域淋巴结转移为Ml期，是影响预后的重要因素，五年生存率低于15% [13]。

       既往认为肿瘤侵犯门静脉是肿瘤晚期的表现，很难达到根治性切除，多放弃手术治疗。此外，晚期肿瘤多发生淋巴结转移、神经侵犯及肝动脉受侵[12]。文献显示，随着外科手术技术的发展，相比未行受侵门静脉切除的患者，联合门静脉切除和重建的患者远期生存率明星改善[12]。

       基于肝脏存在丰富的侧枝动脉血供并结合我们的治疗经验，如术前残余肝通过PTCD胆道引流减黄满意，术中充分保留残余肝侧门静脉及动脉侧枝血供，联合肝固有动脉切除并不会增加术后肝衰竭的风险，但有增加胆道并发症及肝脓肿发生率的风险。

       2．远端胆管癌(distal bile duct carcinoma)：对于远端胆管癌，UICC/AJCC TNM分期第7版较第6版无显著变化，分期原则同肝门部胆管癌。远端胆管癌是行胰十二指肠切除术的适应证，淋巴结清扫范围应包括12组、7组、8组、9组、13a组及16组淋巴结。

       3．胆囊癌( gallbladder carcinoma)：胆囊癌在胆道肿瘤中恶性程度最高，患者出现临床症状就诊时肿瘤多已转移，预后极差。胆囊结石是胆囊癌最重要的危险因素，上海的一项病例对照研究表明[14]，上海80%的胆囊癌患者可能与胆囊结石有关。

       基于胆囊结石可导致胆囊癌变、预后极差的后果，对于胆囊结石患者，无论是否具有临床症状，切除患有结石的胆囊是阻断胆囊癌发生的有效手段，而保胆手术并不可取。

       从UICC/AJCC TNM分期第6版开始，不再将胆囊癌侵犯肝脏的深度作为T分期指标，而仅仅将肝脏作为一个邻近器官。T3期作为手术可能根治性切除的界限，而T4期作为手术不能根治性切除的标志。在UICC/AJCC TNM分期第6版中，Ⅱ期作为可以手术切除的分界，Ⅲ期（含T4期）作为不能根治性手术切除的标志，Ⅳ期则作为远处转移。UICC/AJCC TNM分期第7版T分期回归同第5版，T3期重新归人Ⅲ期，T4期重新归入Ⅳ期，新的分期可以更为准确地判断肿瘤的可切除性及患者的预后。

       文献报道，胆囊癌淋巴转移发生率高达55.0%[15]。与第6版不同，UICC/AJCC TNM分期第7版胆囊癌淋巴结分站同第5版，即分为两站：肝门淋巴结（Nl站），包括胆囊管淋巴结、胆总管、肝动脉、门静脉旁淋巴结（第5版为N2站；第6版为Nl站）；其他区域淋巴结（N2站），包括腹腔干、十二指肠旁、胰腺旁及肠系膜上动脉旁淋巴结。N2站淋巴结转移均归类为远处转移。Nl淋巴结转移被明确归为ⅢB期( Tl-3NIMO)，其预后与ⅢA期(T3NOMO)相似。由于ⅢB期的根治性切除范围需联合规范的淋巴结清扫，这意味着胆囊癌Nl站淋巴结转移仍具有根治性切除的可能。文献报道显示[16]，晚期胆囊癌扩大根治性切除预后预后仍极差。UICC/AJCC TNM分期第7版将N2站淋巴结转移归为ⅣB期，说明其预后与肿瘤远处转移相似。提示对于有N2站淋巴结转移的患者，扩大肿瘤切除范围（联合N2站淋巴结清扫）并不能使患者广泛受益。

       在UICC/AJCC TNM分期第7版中，强调了胆囊癌生物学特性的特殊性，以及腹腔镜胆囊切除术时意外胆囊癌再次根治性手术的必要性。文献报道，按照TNM分期第6版回顾分析118例胆囊癌患者预后，IA期（Tla，肿瘤仅侵及黏膜）胆囊癌很少有肿瘤转移，如果达到切缘阴性，单独胆囊切除后1、3、5年生存率可达100%；行单纯胆囊切除术的IB期（Tlb，肿瘤侵及黏膜肌层）患者1、3、5年生存率均仅为50%，术后仍有肿瘤复发可能[17]。因此，对于IB期的意外胆囊癌患者，再次行胆囊癌根治性切除术仍然具有指征。

       胆囊管癌在UICC/AJCC TNM分期第6版归于肝外胆管癌系统，在第7版中归于胆囊癌分期系统。说明较之肝外胆管癌，胆囊管癌恶性程度、预后更为接近胆囊癌。

       2003年Yokoyama等[18]根据胆囊管癌特殊的临床病理特征，提出了胆囊管癌诊断标准，并将其分为2型。当肿瘤位于胆囊管内，侵犯肝门，引起梗阻性黄疽、肝内胆管扩张时，此型为肝门型( HH)；当肿瘤主要累及胆囊管汇合部、未侵犯肝门时，为胆囊管汇合部型(CC)。

       我们在临床中也发现，胆囊管癌患者因早期无特殊症状，多于肿瘤进展后侵犯肝门部胆管、淋巴结而出现梗阻性黄疸，因此胆囊管癌Yokoyama分型更能准确反映其临床病理特征，对指导胆囊管癌的诊治、分析预后可能更有价值。目前，我们对于肝门型( HH)型胆囊管癌，根治性手术切除包括胆囊及肝外胆道切除、区域淋巴结清扫、胆肠吻合术，手术方式及切除范围类同于肝门部胆管癌。此外，根据文献报道胆囊管汇合型(CC)肿瘤病理多为高分化腺癌，对于部分无临床症状的意外胆囊管癌患者，二次手术时我们进行了5例胆囊管及部分肝总管、胆总管“T”形（即三管交汇处）切除、肝门部淋巴结清扫术，在淋巴结清扫过程中注意避免胆道网状m供的过多损伤。术中通过快速病理证实胆道上、下切缘阴性后，行肝总管与胆总管对端吻合，由于避免了实施胆肠吻合，术后并发症少、近期疗效较好，远期预后尚在追踪随访中。

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