STTT：新型的治疗黑素瘤/结直肠癌的潜在先导化合物

RAS-RAF-MEK-ERK信号通路(MAPK通路)的组成性激活经常发生在许多RAS或RAF癌基因突变的癌症中。由于单次使用BRAF或MEK抑制剂引起的矛盾激活，双靶点RAF和MEK治疗被认为是一种有前途的策略。

2023年3月6日，郑州大学刘康栋及董子钢共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Erianin suppresses constitutive activation of MAPK signaling pathway by inhibition of CRAF and MEK1/2”的研究论文，该研究表明Erianin通过抑制CRUF和MEK1 / 2来抑制MAPK信号通路的组成性激活。该研究评估了Erianin是一种新型的CRAF和MEK1/2激酶抑制剂，从而抑制由BRAF V600E或RAS突变诱导的MAPK信号通路的组成性激活。

值得注意的是，Erianin通过抑制MEK1/2和CRAF抑制BRAF V600E或RAS突变型黑素瘤和结直肠癌细胞，而不抑制BRAF激酶活性。此外，Erianin在体内减弱了黑素瘤和结直肠癌的作用。总之，该研究通过CRAF和MEK1/2的双重靶向，为BRAF V600E或RAS突变型黑素瘤和结直肠癌提供了一个有前景的先导化合物。

RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联(丝裂原活化蛋白激酶通路)在调节细胞生长、分化和存活中起着重要作用。然而，该途径在许多含有RAS或RAF突变的肿瘤中经常被组成性激活。此外，近20%的恶性黑色素瘤含有NRAS突变。66%的皮肤黑素瘤和25%的结直肠癌发生5BRAF V600E突变。通常，BRAF V600E/K突变如果没有B/CRAF激酶的空间激活和二聚，可以导致MAPK信号通路的持续组成性激活，而不依赖于RAS启动。

在临床上，RAS抑制剂本身仍处于临床试验阶段。作为一种替代方案，RAF和MEK1/2的组合对于开发靶向MAP激酶途径的实用治疗方法至关重要。自FDA批准的第一种用于治疗BRAF V600E黑素瘤的药物Vemurafenib以来，50-70%的BRAF V600E突变晚期黑素瘤患者临床受益于BRAF抑制剂。然而，所有这些BRAF抑制剂对没有BRAF V600E突变的癌症都无效，这是因为MAPK信号通路的矛盾激活。

经过几十年的研究，几种MEK1/2抑制剂已被证明在BRAF V600E突变黑色素瘤的联合治疗中有效。尽管如此，由于高增益耐药率，MEK1/2抑制剂在BRAF V600E突变型黑素瘤中与BRAF抑制剂联合发挥辅助作用。此外，它们在BRAF WT和/或KRAS突变肿瘤中通常效果较差。此外，临床BRAF抑制剂单药耐药也诱发了对MEK1/2抑制剂的耐药。

机理模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

巧合的是，越来越多的研究表明RAF家族，确切地说是CRAF亚型，在KRAS驱动的致癌癌症中起着至关重要的作用。更重要的是，在成年小鼠中消除CRAF的表达不会引起明显的毒性，这为CRAF抑制剂作为一种合适的治疗选择提供了应用前景。有趣的是，pan-RAF抑制剂如LY3009120被认为可以有效地通过抑制B/CRAF单体和调光体来克服矛盾的激活。

初步的临床数据表明，高毒性限制了对肿瘤的作用。pan-RAF抑制剂LY3009120的临床毒性可能是由于干扰其他RAF亚型(ARAF或BRAF)。基于这些发现，抑制CRAF而不抑制BRAF可以为KRAS突变肿瘤提供一种有效的治疗策略。因此，同时靶向CRAF和MEK1/2作为治疗KRAS突变型癌症的策略备受期待。

综上所述，Erianin是一种新型的CRAF和MEK1/2激酶双重抑制剂，可抑制MAPK信号通路的组成性激活。并且对多种BRAF V600E或KRAS突变癌症，包括黑素瘤和结直肠癌，在体外和体内均显示出活性。该研究为黑色素瘤和结直肠癌的临床治疗提供了一个有前景的先导化合物，但还需要进一步的临床开发。

原始出处：

Wang， P.， Jia， X.， Lu， B. et al. Erianin suppresses constitutive activation of MAPK signaling pathway by inhibition of CRAF and MEK1/2. Sig Transduct Target Ther 8， 96 (2023). https：//doi.org/10.1038/s41392-023-01329-3.

来源：iNature