Nat Commun：特异性拮抗Y1R可预防饮食引起的肥胖
2021-06-07 xiaozeng MedSci原创
当能量摄入持续超过能量消耗（EE）时，就会发生肥胖和相关代谢疾病。
当能量摄入持续超过能量消耗（EE）时，就会发生肥胖和相关代谢疾病。目前除减肥手术以外的可用的以调节食物摄入（FI）为目标的疗法，并未证实在减少和维持脂肪量和体重方面的效果。
造成以上情况的主要原因之一是，针对中枢食欲控制的疗法也会影响各种与焦虑相关的行为和情绪，这些行为和情绪会导致严重的副作用，从而降低此类干预疗法的功效。
NPY（神经肽Y）是能量摄取和能量稳态调节的最重要的调控因子之一，其在中枢神经系统中广泛表达，可通过Y1、Y2、Y4、Y5和Y6受体信号来发挥其作用。
既往研究显示，负能量平衡可导致下丘脑NPY的水平升高，主要通过抑制交感神经的输出，导致棕色脂肪组织（BAT）产热减少以及白色脂肪组织（WAT）褐变，进而引发FI的增加和EE的减少。然而，调节外周代谢和能量稳态的Y受体信号的性质和机制在很大程度上是未知的。
在该研究中，研究人员假设，阻断外周组织中的Y1R信号可能会改善饮食诱导的肥胖（DIO）并改善全身葡萄糖代谢。
外周Y1R拮抗对食物摄入和能量消耗的影响
研究人员鉴定了一条保守的信号通路，该通路将Y1R（Y1受体）信号与EE的调控联系起来。采用不可渗透脑的拮抗剂BIBO3304对外周Y1R进行选择性拮抗作用，可引起由EE增强导致的体重增加作用的显著减少，并减少了脂肪量。
特别地，在人和小鼠中，由于UCP1的升高，棕色脂肪组织中的生热作用得到增强，并伴随着白色脂肪组织的广泛性褐变。重要的是，在脂肪细胞中选择性的敲除Y1R可防止饮食摄入引起的肥胖。此外，外周特异性Y1R拮抗作用还能够改善葡萄糖的稳态，这主要是由棕色脂肪组织中Akt活性的动态变化所驱动的。
外周Y1R拮抗对葡萄糖稳态的影响
总而言之，该研究结果表明，通过拮抗剂BIBO3304或功能类似物选择性的拮抗外周Y1R，或可成为减轻饮食引起的肥胖的更安全且有效的治疗选择。
原始出处：
Yan, C., Zeng, T., Lee, K. et al. Peripheral-specific Y1 receptor antagonism increases thermogenesis and protects against diet-induced obesity. Nat Commun 12, 2622 (11 May 2021).
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