Lancet Infect ：慢性丙型肝炎治疗进展-Daclatasvir
2012-07-02 庞琳娜 中国医学论坛报
文献标题：Daclatasvir for previously untreated chronic hepatitis C genotype-1 infection: a randomised, parallel-group, double-blind, placebo-controlled, dose-finding, phase 2a trial.文献来源： Lancet Infect Dis
文献标题：Daclatasvir for previously untreated chronic hepatitis C genotype-1 infection: a randomised, parallel-group, double-blind, placebo-controlled, dose-finding, phase 2a trial.
文献来源： Lancet Infect Dis. 2012 Jun 15. [Epub ahead of print]
同期述评：NS5A inhibitors to treat hepatitis C virus infection.
文献来源： Lancet Infect Dis. 2012 Jun 15. [Epub ahead of print]
同期述评：NS5A inhibitors to treat hepatitis C virus infection.
一项由美国、法国联合，14家医疗中心共同参与的，随机双盲、平行分组、安慰剂对照的Ⅱa期临床研究结果发现，daclatasvir（BMS-790052，NS5A抑制剂）在治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染患者方面，可增强聚乙二醇干扰素α-2a（Peg-IFNα-2a）和利巴韦林的治疗作用。该研究6月15日在线发表于《柳叶刀感染性疾病》（Lancet Infect Dis）杂志。并有德国学者为该研究配发的同期述评。
此项研究纳入48例初治基因1型慢性HCV感染患者（无肝硬化），并将其随机平均分为4组，分别予以Peg-IFNα-2a（180 μg/w）和利巴韦林（1~1.2 g/d），联合安慰剂或3种不同剂量的daclatasvir（3 mg、10 mg、60 mg，qd）治疗48周。结果如表1、2所示。
表1 治疗及随访期间的病毒学应答情况
表2 治疗不良反应一览
■ 同期述评观点——研究结果令人振奋
NS5A抑制剂与HCV感染
图 HCV生命周期
对HCV生命周期（图）的探讨，使我们得以研究针对不同病毒复制阶段的直接作用抗病毒药物。很多新型抗病毒药物，如NS3/4A蛋白酶抑制剂、核苷（酸）类似物和非核苷类抑制剂、以及NS5A抑制剂均已进入临床试验阶段。
对基因1型HCV感染而言，以往标准治疗方案为Peg-IFN α-2a和利巴韦林的联合治疗。第一代蛋白酶抑制剂，如特拉泼维与博赛泼维的联用显著提高了上述联合治疗效果。
然而，上述三联疗法仍然存在不少问题——Peg-IFN α-2a和利巴韦林的不良反应问题，及其与第一代蛋白酶抑制剂联合应用的安全问题（如包括Peg-IFN α-2a、利巴韦林与特拉泼维、博赛泼维联用可能导致的贫血，以及与特拉泼维联用可能导致的皮疹）——制约着第一代蛋白酶抑制剂的应用。此外，三联疗法治疗流程相对复杂，如须每天3次给药，且每次给药量较大，患者还须严格限制饮食，以上因素制约了第一代蛋白酶抑制剂的应用。
很多研究者都在尝试寻找一种更新、更好的HCV疗法。
上述有关Daclatasvir的Ⅱa期临床研究结果令人振奋，证实daclatasvir与Peg-IFN α-2a和利巴韦林联用，可能是以第一代蛋白酶抑制剂为基础的三联新疗法，或可替代原有治疗方法。相关Ⅲ期非劣效性研究正在进行，结果尚未公布。
Daclatasvir更有价值之处包括其皮摩尔级浓度的抗病毒活性、广泛的基因型覆盖范围、每日仅需要服药1次、无须严格限制饮食以及良好的安全性和耐受性，使得Daclatasvir适用于联合抗病毒药物研究。最近一项研究发现，daclatasvir与asunaprevir（BMS-650032，蛋白酶抑制剂）或GS-7977[核苷（酸）类似物]联合Peg-IFN α-2a和利巴韦林的四联疗法，极大地提高了难治性患者的治疗应答率。
经既往治疗的无应答患者接受daclatasvir和asunaprevir的联合无干扰素治疗，效果也很好；在无法耐受、或不适宜接受干扰素治疗的基因1b型HCV感染患者中，也得到了阳性结果。
此外，还有研究发现，daclatasvir和GS-7977，联合利巴韦林与否的无干扰素治疗方案，对基因1~3型HCV感染患者的治疗效果较好。
期待未来有更多评估联合daclatasvir的无干扰素疗效研究，带领我们向着确切有效的无干扰素HCV治疗目标，一步步地迈进。
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