内科、放疗科专家共话NSCLC脑转移的治疗进展
2017-11-16 佚名 肿瘤资讯
6载同行，一路非凡。2017年11月4日，凯美纳上市6周年学术峰会在广州举行。来自全国肺癌领域近600位专家、学者齐聚羊城，聚焦肿瘤治疗重大课题，共话肺癌治疗发展新方向，并通过多个分会场分组讨论，结合临床实践中的病例深入剖析，解决实际临床中遇到的诊治问题，分享和交流治疗经验。在繁忙的会议间期，来自浙江省肿瘤医院的范云教授、复旦大学附属肿瘤医院的樊旼教授、广东省人民医院的杨衿记教授为我们带了了关于N
6载同行，一路非凡。2017年11月4日，凯美纳上市6周年学术峰会在广州举行。来自全国肺癌领域近600位专家、学者齐聚羊城，聚焦肿瘤治疗重大课题，共话肺癌治疗发展新方向，并通过多个分会场分组讨论，结合临床实践中的病例深入剖析，解决实际临床中遇到的诊治问题，分享和交流治疗经验。在繁忙的会议间期，来自浙江省肿瘤医院的范云教授、复旦大学附属肿瘤医院的樊旼教授、广东省人民医院的杨衿记教授为我们带了了关于NSCLC脑转移治疗进展和综合治疗方面的圆桌讨论。
范云教授：尊敬的各位专家同道，很荣幸今天能和大家一起谈谈NSCLC脑转移的话题。近年来，放疗科在脑转移治疗方面进步飞快，请介绍相关进展。另外，目前立体定向放射治疗（SRS）非常热门，它适合的人群有哪些？
樊旼教授：虽然放疗走在前面，但并不是全面领先，很多地方还是深受内科同道的鞭策。既往由于对肿瘤生物学了解有限，放疗对患者的分群是按照（病灶）个数来区分，现在包括像埃克替尼等药物做了很多优秀的研究，使我们对于驱动基因突变患者采用的策略逐步优化。对这些患者除了区分病灶个数、症状表现等经典指征，对何时采用何种放疗方式也值得思索。但整体治疗模式相对以往大大优化。另外，现在有很多随机对照研究，包括与手术比较、不同放疗治疗方案的比较、全颅放射与SRS的比较、生活质量的比较、是否联合药物、认知功能状态的比较等，都展示出了对患者的精细化治疗、个体化应用及系统化处理。达到了既往患者所不能达到的水平，这也是患者生存越来越长的原因。
关于SRS和全颅放疗的比较，既往的研究已经发现对于合适的患者进行SRS确实可以减少以认知功能为代表的损伤。不过现在也有一些药物，包括放疗本身的海马保护技术等的研究正在进行，希望能够在近一两年中看到数据。目前，放疗学界在技术上、生物学上，患者的选择上等各方面开展相关的研究工作。
范云教授：感谢樊旼教授的梳理，对我们内科医生的帮助很大，针对脑转移患者还是应该进行综合治疗。请问杨衿记教授，到目前为止，针对EGFR突变人群的唯一一项三期随机研究——BRAIN研究（可谓标杆性研究），其奠定了TKI在EGFR突变脑转移人群治疗的地位，作为主要参与者，请您谈谈BRAIN研究对临床的深远影响。
杨衿记教授：BRAIN研究是一项前瞻性、多中心、随机对照、III期临床试验，结果呈阳性。这一结果有可能颠覆肺癌EGFR突变多发脑转移患者的传统治疗。BRAIN为中国原创研究，由中国学者发起，中国医生和患者共同参与，意义非常大。
另外，对于脑转移应该细分种类，这将有利于未来的精准治疗和个体化治疗。除了肿瘤转移灶的个数、大小、症状有无等，还要重点关注基因的分布情况。检测方法也非常重要。以往检测到组织学EGFR敏感突变就可以使用TKI，目前受制于组织的获得性或外周血的假阴性结果。可能的解决方法是采用脑脊液的检测，这对部分脑转移或脑膜转移患者的诊断和精准治疗有利。
目前二代TKI，包括阿法替尼和达克替尼效果好过一代吉非替尼， FLAURA研究也显示三代TKI显着优于一代吉非替尼、厄洛替尼。在二线治疗中，AURA3研究也显示对T790M突变阳性的患者优于化疗。在一线治疗，已经经过局部治疗，包括脑放疗后病灶稳定的患者也进入了研究。BRAIN研究是一个里程碑，但未来仍充满挑战，对具有驱动基因突变的肺癌患者，究竟选一代还是三代TKI，用药顺序如何，如何联合局部治疗，局部治疗采用传统放疗、SBRT、还是手术精准微创治疗等都需要探索。
范云教授：两位专家讲的非常好，无论是局部治疗还是TKI，对EGFR突变的特定人群都不可或缺。那么，SRS的适用人群如何选择，目前趋势是三个病灶以下，但是也有一些小样本的研究认为≥3个也可以选择，从放疗科的角度考虑应该如何界定？
樊旼教授：在随机对照研究中，最多可以放到4个（病灶），但大小<3公分；如果病灶为3个，那么大小<4公分。这其实与肿瘤的容积，以及是否能够安全的给予治疗剂量有关。当然位置关系也很重要。如果病灶很小，数量多一些也没有关系。日本的一项研究中能做到十几个病灶。因为在造影剂用量较充分的情况下，薄层扫描可以发现很多远小于1公分的病灶，这样个数就不太重要了。
范云教授：ARCHER 1050研究虽然是一个优效的研究，但是排除了脑转移患者。那么如果达克替尼在中国上市了，该如何理解它对脑转移患者的疗效？
杨衿记教授：临床医学是循证医学，它不是一个单纯的数学或逻辑学的问题。还需要讲证据，根据获益度来评判。所以二代药物上市，如果没有太多脑转移方面的证据，可以更多使用一代或三代药物，二代药物在脑转移方面需要更严谨的随机对照研究。
范云教授：最后请两位专家阐述一下对于EGFR突变人群全脑放疗的时机如何考量？
樊旼教授：这是临床工作中非常实际的问题。靶向药物和放疗最佳的时间，理想状态应该是在靶向药物起效并达到稳态时。对于全颅照射，我非常关注患者的症状及疗效评估。患者没有症状或症状轻微时，首先使用TKI，因为TKI类的有效率很高。但是使用一到两个月以后，很可能就是最佳疗效状态了。因为TKI的有效率并非100%，BRAIN研究中为55%。如果在这时患者没有得到非常好的疗效，或有症状仍然持续，就应该进行局部干预。如果症状非常严重，就需要放疗、靶向药物或者化疗联合。
杨衿记教授：作为BRAIN研究的第一作者和主要参与者，从研究证据来看，一线治疗中突变的患者如果存在多发脑转移（病灶三个以上），无论是否有症状，TKI的疗效都是显着优于传统放疗±化疗。我们有证据向患者优先推荐TKI。但TKl的颅内有效率为65％，如果治疗无效或者治疗过程中疗效达到顶点，而且症状再次出现，那么传统放疗是个机会。第二，一代TKI治疗耐药后如果有T790M突变，根据AURA3研究，可以选择三代TKI，如果没有机会使用第三代药物，脑部放疗是比较好的建议。
樊旼教授：我们今天讲的很多脑转移其实都是脑实质转移，但脑转移还包括神经、脑膜转移。临床工作中脑膜转移放疗是很棘手的，会出现很多意想不到的情况，患者20秒之内就能够发生惊厥等。最近范云教授在CCR发表了一篇机制上的研究，对我们今后的工作有什么启示？
范云教授：脑膜转移虽然发生率不高，约10%。但是它进展很快，如果没有有效治疗，一般3个月内死亡。所以目前很多专家把焦点聚焦在脑膜转移上，吴一龙教授团队跟我们团队都在做这方面的工作。我们团队所做的工作是研究脑膜转移的机制。为什么EGFR突变患者会出现脑膜转移？经过脑脊液标本和组织标本的二代测序，结果显示：1脑脊液标本的优质性、检测的敏感性、特异性比血标本要好。吴一龙教授团队也得出同样的结论；2 我们发现脑膜转移的一些分子机制，如其与细胞周期通路、DDR通路、PI3K突变等基因的异常相关；3我们还做了脑膜转移的一些临床研究，比如发表在《LUNG CANCER》上的一项研究：用埃克替尼治疗了21例脑膜转移的患者，无论是症状的缓解、脑脊液中癌细胞的清除，还是患者生存结果都很理想。从这几项研究中也可以看到用TKI治疗脑膜转移的效果。
杨衿记教授：目前对于脑膜转移的传统放疗，或其他局部放疗还是没有太多突破。有赖于分子生物学和检测技术的进展，取得了一定的成果。我们团队专攻脑和脑膜转移的小组的部分成果已经在JTO和CCR上发表，还有一篇正在投稿。对于T790M突变的患者，可以使用第三代TKI，但别的分子改变，比如c-Met扩增、PI3K的突变或扩增等，都还没有很好的办法，而且很多临床研究不允许脑膜转移、脑转移患者入组。临床实践中，患者使用c-Met抑制剂，可能3～4个月就进展了。检测技术方面，我们也发现与组织或外周血的基因背景相比，脑脊液上清是比较可靠的检测标本。未来方向如何？很关键的一点是如果一代、三代TKI耐药了还有哪些药物可以渗透到血脑屏障，克服三代或者一代的耐药性。所以未来还需要多学科联手起来，包括外科、放疗科、内科、分子生物学的科学家共同努力。
范云教授：非常荣幸今天我们请到了放疗科、内科的专家，为我们做了非常好的临床和研究上的解答。总体来说关于EGFR突变的脑转移共有有四个方面的进展：
· BRAIN研究是一项经典之作，它奠定了EGFR-TKI成为标准治疗的地位，意义非常深远。
· 局部治疗是脑转移患者不可或缺的治疗手段，随着时代的发展，放疗更为精准，对于适合的患者可以优选SRS单独治疗。
· 关于放疗，尤其全脑放疗的最佳时机，应该根据患者的基因突变情况、有无症状、脑转移的个数等将患者分层，从而确定最好的治疗模式。
· 目前有很多关于脑膜转移的研究，在机制、治疗方面等都取得了初步的成果，这些研究还在继续，未来会有更多的进展呈现给大家。
专家简介：
范云教授
浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任，主任医师
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国国家食品药品监督管理总局新药评审专家
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主任委员
浙江省抗癌协会抗癌药物及药理专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会常委
樊 旼教授
复旦大学附属肿瘤医院主任医师、硕士生导师
放疗中心副主任、肺癌中心副主任
中华医学会放射肿瘤学分会青年委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
上海抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员
擅长肺癌，食管癌，胸腺瘤等胸部肿瘤的放疗及综合性治疗，主要研究方向为恶性肿瘤综合治疗和治疗损伤
曾被评为教育部新世纪优秀人才、复旦大学十大医务青年和复旦大学“世纪之星”，列入上海市优秀青年医学人才计划
杨衿记博士
主任医师，博士生导师
广东省人民医院、广东省肺癌研究所
肿瘤中心主任；肺一科主任；惠福分院副院长
广东省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员；中国临床肿瘤学协会（CSCO）理事
主攻：肺癌单病种多学科综合治疗
擅长：肺癌精准治疗
主要业绩： 第一或通信作者SCI论文16篇
最高2016IF：19.287（the Lancet Respiratory Medicine）
以共同完成人获得国家科技进步奖二等奖1次、中华医学科技奖一等奖1次、省科学技术一/二等奖各2次
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