ceritinib 与ramucirumab审批程序解析

在2014 年4 月，在肿瘤领域,FDA意料之中地批准了Zykadia(ceritinib，LDK378)和Cyramza(ramucirumab，IMC-1121B)两个重要产品上市。

Ceritinib 是诺华公司研发的新一代ALK酪氨酸激酶抑制剂，是继2011年辉瑞公司获批上市的克唑替尼之后第2个ALK抑制剂。Ceritinib 被批准用于既往克唑替尼治疗失败或不能耐受的ALK 阳性晚期NSCLC患者。

Ceritinib 是基于生物标志物为导向临床研发的又一个成功案例。2007 年，ALK基因重排被研究证实为NSCLC 的驱动基因。克唑替尼自2006年开始临床研究，在获得生物标志物研究结果后，迅速调整了正在进行的Ⅰ期临床研究设计，选择ALK阳性的患者进行研究，并在该人群观察到显著疗效，2011年获得了上市批准，临床研究阶段耗时5年。

基于既往经验，ceritinib 自2010 年10月开始首次人体试验CLDK378X2101，即选择ALK阳性的患者为研究对象。经过剂量递增确定750mg/d为最大耐受剂量，并在该剂量水平进行扩大入组，证实了对克唑替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC的疗效，最终于2014年4月获准上市，耗时不足4年，临床研发周期进一步缩短。由此可见，在已知生物标志物和获益优势人群的情况下，药物研发周期可大大缩短。由这两个案例也可以看到，相较于传统的临床研究模式，基于生物标志物为导向的靶向药物临床研究模式有了巨大的转变，尤其使Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期研究之间界限不再分明，仅一项首次人体试验即已成为支持上市的重要证据。

自2012 年7 月FDA 实施“ 突破性治疗(Breakthrough Therapy)”法案以来，ceritinib是第4个根据“突破性治疗”程序批准的药物。因为在早期临床研究获得的初步数据提示了显著的疗效，FDA 与申办方在研发期间进行了积极的互动，并允许其滚动提交更新资料。从2013年12月14日提交上市申请，到2014年4月29日获得上市许可，审评历时不足5个月。该产品同时也获得了优先审批、孤儿药、加速审批等资格，充分享有了FDA现有的加快审批程序的优先权。由此可见FDA对于有显著进展创新药的鼓励和支持态度。

4 月批准的另一个产品Cyramza(ramucirumab)是一种新的抗血管生成药物，主要作用于VEGFR-2 靶点。一项单药、随机、安慰剂对照的Ⅲ期国际多中心临床试验(n=355)证实ramuciruma 相对安慰剂可延长生存期约1.4月(5.2个月对3.8个月)，另一项ramuciruma与紫杉醇联合给药的Ⅲ期试验(n=665)也显示了类似的生存改善结果(9.63个月对7.36个月)，基于以上两项Ⅲ期试验结果，FDA 批准了该药用于既往经氟尿嘧啶或铂类治疗后进展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌，这也是目前为止唯一被批准用于晚期胃癌的抗血管生成药物。

相比之下，ramucirumab 的研发和审批之路则走得“中规中矩”。2008年Ⅱ期试验结束，2013年3月Ⅲ期试验结束后提交上市申请，2014年4月获准上市。无论的研发周期还是审批时限，基本遵循了一般创新药的规律和程序。

值得一提的是，在过去10年中，有多个分子靶向药物在胃癌中开展了研究，包括以VEGFR 信号通路为主要靶点的药物如舒尼替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗等，结果均不甚理想。可能与目前尚无可靠的预测疗效的生物标志物有关，和胃癌疾病的难治性、异质性等有一定关系。ramucirumab的Ⅲ期试验中观察到的生存期数据其实和以往同类靶点药物在二线治疗中观察到结果类似，但取得了阳性结果。分析ramucirumab在胃癌研发取得成功的原因将有利于后续同靶点药物的开发，尤其是在中国，胃癌高发，对于新的安全有效的治疗需求尤为迫切。