J Hepatol：口服TLR8激动剂selgantolimod治疗病毒抑制的慢性乙型肝炎患者的安全性和有效性

小分子selgantolimod(以前的GS-9688)是一种强效、选择性的口服toll样受体(TLR)-8激动剂，可能在慢性HBV感染者实现功能性治愈方面发挥作用。selgantolimod诱导人外周血单个核细胞(PBMCs)产生白细胞介素(IL)-12和IL-18以及肿瘤坏死因子(TNF)-α和干扰素(IFN)-γ。在感染HBV的原代人肝细胞中，selgantolimod刺激HBV DNA、RNA以及乙型肝炎表面和e抗原(HBsAg、HBeAg)水平降低。selgantolimod激活TLR8以及其他免疫和病毒抗原减少策略有望为慢性HBV感染提供有限的治疗。为了评估selgantolimod有助于慢性HBV感染持久治愈的潜力，我们对病毒受到抑制的慢性HBV感染者给予selgantolimod，每周1次，持续24周，并评估了其安全性、药代动力学和药效学特征以及对HBsAg水平的影响。

48例患者被随机分为两个队列(乙型肝炎e抗原[HBeAg]阳性和阴性[各24例])，分别接受每周1次口服selgantolimod 3 mg、1.5 mg或安慰剂(2:2:1)治疗，持续24周，同时维持口服抗病毒药物。主要疗效终点是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)从基线至第24周下降≥1 log10 IU/ml的患者百分比。治疗结束后继续口服抗病毒药物24周。

1例HBeAg阴性的参与者达到了主要终点，该参与者接受了selgantolimod 1.5 mg治疗。与安慰剂组患者(n = 9)相比，仅selgantolimod组患者(n = 39)在第24周(18%，7/39)和第48周(26%，10/39)出现HBsAg下降大于0.1 log10 IU/ml, HBsAg消失(5%，2/39至48周)或HBeAg消失(16%，3/19至48周)。selgantolimod治疗组最常见的不良事件包括恶心(46%)、上呼吸道感染(23%)和呕吐(23%)。胃肠道疾病多为轻度和一过性。Selgantolimod诱导了血清细胞因子(包括IL-12p40、IFN-γ和IL-1RA)的短暂剂量依赖性增加，以及一些循环免疫细胞亚群的快速再分布。

本研究揭示，口服selgantolimod (3 mg，每周1次，持续24周)一般安全且耐受性良好，并导致了血清学变化，到第48周时，有2例患者进展至持久治愈。

原始出处：

Gane EJ, Dunbar PR, Brooks AE, Zhang F, Chen D, Wallin JJ, van Buuren N, Arora P, Fletcher SP, Tan SK, Yang JC, Gaggar A, Kottilil S, Tang L. Safety and efficacy of the oral TLR8 agonist selgantolimod in individuals with chronic hepatitis B under viral suppression. J Hepatol. 2023 Mar;78(3):513-523. doi: 10.1016/j.jhep.2022.09.027. Epub 2022 Oct 29. PMID: 38133554.