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iScience:p53-TLR3轴通过IRF3诱导BMPR2改善肺动脉高压的状况

2023-01-25 刘少飞 MedSci原创 发表于陕西省

本研究的发现提供了p53、TLR3和BMPR2之间的联系,并可能为治疗没有BMPR2突变的PAH患者开辟一条新途径。

研究背景:

肺动脉高压(PAH)仍然是一种致命的疾病,5年生存率在27%到88%之间。原因之一是目前的治疗方法没有充分解决肺动脉病变,它影响到肺动脉(PA)壁的所有层。一种概念认为,这些异常的ECs是由干细胞样ECs出现的,是内皮细胞凋亡的幸存者。我们最近表明,原始ECs在克隆选择后会促进闭塞性肺动脉病,支持克隆内皮细胞生长的致病作用。

研究方法和结果:

本研究针对p53和toll样受体3(TLR3)通过调节骨形态发生蛋白(BMPR2)信号在克隆扩展和肺动脉高血压(PH)中的作用。PAH患者的ECs的p53表达减少。EC特异性p53基因敲除会使PH值升高,而克隆扩增会降低p53和TLR3在大鼠肺部CD117+ECs的表达。减少p53的降解(Nutlin 3a)废除了EC的克隆扩展,诱导TLR3和BMPR2,并改善了PH。

聚肌酸/聚胞苷酸[Poly(I:C)]通过增强干扰素调节因子-3(IRF3)与BMPR2启动子的结合增加了ECs中的BMPR2信号,并减少了p53-/-小鼠的PH值,但在TLR3下游信号传导受损的小鼠中没有。研究数据显示,p53/TLR3/IRF3轴线调节着BMPR2在ECs的表达和信号传导,这一联系可被用于治疗PH。

本研究提供的结果显示,在PAH ECs中发现的p53表达的丧失导致TLR3的缺乏。内皮p53敲除会夸大PH的发展,p53的抑制是与PH有关的肺部ECs的克隆扩张所必需的。相应地,p53的激活减少了由EC克隆引起的PH。受损的p53/TLR3途径抑制BMPR2的表达和信号传导,并促进存活的ECs的增殖。TLR3激动剂polyinosinic:polycytidylic acid[Poly(I:C)]通过转录因子干扰素调节因子-3(IRF3)与BMPR2启动子的直接结合,减少了p53缺陷的ECs的异常增殖,并减少了cHx/Su P53敲除小鼠的夸张的PH。这些发现提供了p53、TLR3和BMPR2之间的联系,并可能为治疗没有BMPR2突变的PAH患者开辟一条新途径。

参考文献:

Bhagwani AR, Ali M, Piper B, Liu M, Hudson J, Kelly N, Bogamuwa S, Yang H, Londino JD, Bednash JS, Farkas D, Mallampalli RK, Nicolls MR, Ryan JJ, Thompson AAR, Chan SY, Gomez D, Goncharova EA, Farkas L. A p53-TLR3 axis ameliorates pulmonary hypertension by inducing BMPR2 via IRF3. iScience. 2023 Jan 5;26(2):105935. doi: 10.1016/j.isci.2023.105935. PMID: 36685041; PMCID: PMC9852960.

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