盘点：有关造血干细胞移植相关研究汇总
2016-10-26 MedSci MedSci原创
造血干细胞移植，是患者先接受超大剂量放疗或化疗（通常是致死剂量的放化疗），有时联合其他免疫抑制药物，以清除体内的肿瘤细胞、异常克隆细胞，然后再回输采自自身或他人的造血干细胞，重建正常造血和免疫功能的一种治疗手段。本文梅斯医学就有关造血干细胞移植相关研究进行汇总，以供大家学习。【1】NEJM：Ipilimumab治疗异基因造血干细胞移植（HSCT）后的复发初见成效异基因造血干细胞移植（HSCT）
造血干细胞移植，是患者先接受超大剂量放疗或化疗（通常是致死剂量的放化疗），有时联合其他免疫抑制药物，以清除体内的肿瘤细胞、异常克隆细胞，然后再回输采自自身或他人的造血干细胞，重建正常造血和免疫功能的一种治疗手段。本文梅斯医学就有关造血干细胞移植相关研究进行汇总，以供大家学习。
【1】NEJM：Ipilimumab治疗异基因造血干细胞移植（HSCT）后的复发初见成效
异基因造血干细胞移植（HSCT）之后供体-介导的免疫抗肿瘤活性的损失使得血液学癌症的复发。研究人员假设，ipilimumab可以通过靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4建立免疫检查点封锁，可通过一个移植物抗肿瘤作用恢复抗肿瘤还原反应。
研究人员进行了1/1b期的多中心，研究者发起的研究，以确定ipilimumab对于同种异体HSCT患者的复发血液学癌症患者的安全性和有效性。接受ipilimumab诱导治疗的患者剂量为每3周每公斤体重3或10mg，共4次剂量，临床获益的患者增加每12周一次的剂量，长达60周。
该研究共纳入28例患者。共有6例（21％）患者发生免疫相关的不良事件，包括1例死亡，4例（14％）患者发生移植物抗宿主病（GVHD），排除了进一步使用ipilimumab治疗。在接受每公斤体重3mg ipilimumab的患者中，没有应答能够满足正式的应答标准。在接受剂量为每公斤体重10mg的22例患者中，5例（23％）有完全应答，2例（9％）有部分应答，6例（27％）肿瘤负荷降低。4例髓外急性髓性白血病和1例骨髓增生异常综合征发展为急性髓系白血病的患者发生完全反应。4例患者有1年以上的持久应答。应答与细胞毒性CD8+T细胞的原位浸润有关，降低了血液中的调节性T细胞的活化和效应T细胞的亚群的扩展。
该早期阶段的数据显示，ipilimumab对于异基因HSCT后复发血癌是可行的，虽然免疫介导的毒性作用和GVHD的发生。持久应答与这些癌症的几种组织学亚型有关，包括髓外急性髓细胞白血病。（文章详见--NEJM：Ipilimumab治疗异基因造血干细胞移植（HSCT）后的复发初见成效）
【2】JCO：半相合造血干细胞移植可降低淋巴瘤患者的慢性GVHD风险
根据一项回顾性研究结果，淋巴瘤患者是否接受半组合相关捐赠或匹配同胞供体的造血干细胞移植，其生存具有可比性。不过使用半组合匹配的捐献者提供的干细胞患者，其慢性移植物抗宿主病（GVHD）风险明显降低。
北卡罗莱纳州医疗系统淋巴瘤的癌症研究所的Nilanjan Ghosh博士和同事对987例降低强度预处理方案后进行半组合(n = 180)或HLA匹配(n = 807)的异基因造血干细胞移植（HSCT）患者进行了研究。
半组合HSCT患者移植后接受环磷酰胺预防GVHD，有或无钙调磷酸酶抑制剂。HLA匹配的移植患者使用钙调神经磷酸酶抑制剂预防GVHD。以OS作为研究主要结局。（文章详见--JCO：半相合造血干细胞移植可降低淋巴瘤患者的慢性GVHD风险）
【3】Lancet：MS患者自体造血干细胞移植后免疫净化疗法的疗效研究
自体造血干细胞移植(aHSCT)后使用强烈的免疫抑制包括化疗和免疫“消耗”抗体已被用于多发性硬化症（MS）患者的治疗，改善疾病的控制和复发。研究者进行了一项研究，评估aHSCT后的免疫净化疗法能否改善MS的长期控制。
为此研究者在加拿大的三家医院做了2次单臂试验。纳入18-50岁的MS患者，且预后不良、疾病持续活动、扩展残疾状况评分量表3.0-6.0。环磷酰胺和粒细胞集落刺激因子动员后进行自体CD34造血干细胞移植。此后使用马利兰、环磷酰胺和兔抗胸腺细胞球蛋白进行免疫净化疗法。观察并记录MS患者的无活动生存期（活动的体现包括临床复发、MRI出现新的或钆增强病变、扩展残疾状况评分量表持续进展）。
从诊断MS到aHSCT，超过140人-年的时间里有24名患者发生了167次临床复发，48次aHSCT前的MRI扫描中发现了188例钆增强病变。中位数随访的6.7年时间里（3.9-12.7年），MS患者移植后3年无活动生存率为69.6% (95% CI 46.6–84.2)，最长的13年随访里，314次MRI序列扫描中没有复发、没有钆增强病变或新的T2病灶。健康对照者的脑萎缩率降低。有24名患者死于移植后相关并发症，35%的患者扩展残疾状况评分量表持续改善。
这是第一次对MS患者治疗完全停止后，没有任何持续药物使用的情况下检测中枢神经系统的炎症活动；此外，尽管疾病具有侵袭性，但仍有许多患者的神经功能有实质性的恢复。（文章详见--Lancet：MS患者自体造血干细胞移植后免疫净化疗法的疗效研究）
【4】Nat Biotechnol：新方法有望让造血干细胞移植更加安全
哈佛大学干细胞研究所（HSCI）的科学家们朝开发出一种让骨髓---造血干细胞---移植更加安全的方法迈出了第一步，也因此能够让数百万患有镰状细胞贫血、地中海贫血和艾滋病等血液疾病的人更加广泛地采用这种疗法。
在一项新的研究中，来自哈佛大学、麻省总医院（MGH）、波士顿儿童医院和达纳法伯癌症研究所的研究人员利用抗体特异性地靶向小鼠体内的造血干细胞，开发出一种无毒的移植方法。他们希望这一方法将使得造血干细胞移植对患者的毒性更少。相关研究结果于2016年6月6日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“Non-genotoxic conditioning for hematopoietic stem cell transplantation using a hematopoietic-cell-specific internalizing immunotoxin”。
这种新的治疗方法移除小鼠体内98％以上的造血干细胞，这就使得它与化疗和放疗一样有效。（文章详见--Nat Biotechnol：新方法有望让造血干细胞移植更加安全）
【5】Eur J Cancer：免疫组化预测转移性乳腺癌接受大剂量化疗联合自体造血干细胞移植的生存率
此研究目的是为了评估不同亚型转移性乳腺癌（MBC）患者接受大剂量化疗（HDC）和自体造血干细胞移植(AHSCT)的结局。
方法：包含Paoli-Calmettes研究所2003年-2012年之间所有接受持续性HDC和AHSCT治疗的MBC女性，搜集患者信息，肿瘤和治疗特点。根据原发肿瘤的激素受体（HR）、人类表皮生长因子受体2(HER2)将病人分为三个亚型：luminal(L), (HR+/HER2-), HER2(HER2+,anyHR),和三阴乳腺癌(TN)(HER2-和HR-)。主要目标是根据免疫组化（IHC）分析患者的总体生存率（OS）。
结果：总共包括235名患者,平均年龄是46岁(范围21-62)。中位随访时间53.28个月(95%[CI]45.12-57.6)。TN患者预后最差，中位OS为19.68个月(95%CI11.76-44.4)，luminal亚型中位OS为44.64个月(95%CI40.32-67.56)，不超过HER2亚型（p<0.01）。与luminal亚型相比，TN型对较差预后有独立预测价值，风险比2.03(95%CI1.26-3.29,p=0.037)。
结论：HDC-AHSCT并不能改变MBC患者不同免疫组化亚型的预后。OS较其他文献中类似人群的结果要好。这些发现为MBC和可能受益于HDC-AHSCT的患者提供了额外的信息和选择。（文章详见--Eur J Cancer：免疫组化预测转移性乳腺癌接受大剂量化疗联合自体造血干细胞移植的生存率）
【6】Lancet Oncol：抗胸腺细胞球蛋白（ATG）对接受造血干细胞移植的患者有益
用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）预治疗可降低从无关供者提供的造血细胞移植后慢性移植物抗宿主病（CGVHD）的发生，但对患者益处的证据是不存在的。研究人员做了一项研究，以检测ATG是否可提供患者益处，特别是减少对移植后长期免疫抑制治疗的需要。
研究人员在加拿大的10个移植中心和澳大利亚的1个移植中心做了一项3期，多中心，开放性，随机对照试验。符合条件的患者年龄在16〜70岁，从无关供者接受造血细胞移植之前血液恶性肿瘤和卡氏评分至少60，并接受清髓性和非清髓性（或降低强度）调节预治疗方案。研究人员首先通过简单随机分配患者（1：1），然后由一个最小化方法，接受移植前兔ATG加上标准的预防GVHD（ATG组）或单独标准预防GVHD（无ATG组）。研究人员在3天中静脉注射ATG的总剂量为4.5mg/kg（移植前2天0.5mg/kg，移植前1天2.0mg/kg，移植后1天2.0mg/kg）。主要终点是移植12个月后没有服用所有系统的免疫抑制药物。分析是基于一个改良的意向性治疗方法进行分析。
但使用无关提供者的造血干细胞移植时，ATG应加入到骨髓抑制和非骨髓抑制预治疗方案中。类固醇使用减少的好处在临床上较显著。Epstein-Barr病毒再激活增加，但是可以由准监测和使用利妥昔单抗进行管理。今后的试验应确定在这个试验中使用ATG的剂量是否是最佳的，并且还可以提供非清髓性方案后低复发率更多的证据。（文章详见--Lancet Oncol：抗胸腺细胞球蛋白（ATG）对接受造血干细胞移植的患者有益）
【7】Lancet Haematology：CMVPepVax疫苗对于异基因造血干细胞移植，初步临床效果较好
研究人员在美国的1个移植中心做了一项随机，开放性，1B期试验。符合条件的患者是CMV血清阳性，HLA-A *0201阳性，年龄18〜75岁，并从匹配的相关或匹配无关的捐助者接受HCT的患者。患者在HCT后28天重新被评估合格。研究人员随机分配患者接受CMVPepVax疫苗或观察，通过CMV供体血清状态进行分层。CMVPepVax在第28和56天进行皮下给药。主要成果是安全性，包括二次移植失败，III-IV级急性GVHD，100天时非复发死亡率，与疫苗有关的严重不良事件（由数据和安全性监测委员会[DSMC]判断），接种疫苗2周内3-4级不良事件（由DSMC判断），以及双链（DS）DNA抗体的发展。统计分析包括所有随机按方案进行完成的患者。
在2012年10月31号和2014年11月5日之间，36例符合条件的患者被分配到接受CMVPepVax（n=18）或观察（n=18），对HCT没有不良影响（在任一组无二次移植失败）或急性GVHD事件（接受疫苗的7例患者和观察组的6例患者具有2或更小级别的急性GVHD事件），没有意外的不良事件。与观察组相比，疫苗组患者有更好地无复发生存期（7 vs 1；危险比（HR）0.12，95％Cl 0.01-0.94，P=0.015）。没有患者在100天时发生无复发死亡。CMVPepVax发生1例非复发死亡事件（1级发烧），但在48小时内得到解决。疫苗组的4例患者发生严重不良事件，这与疫苗无关（3级血小板减少，3级设备相关感染，2级恶心，1级发烧），观察组发生9例（4级斑丘疹，3级恶心，3级感染，3级血栓性血小板减少性紫癜，2级恶心，2级全身肌肉无力，2级感染，1级发烧，1级疲劳；P=0.16）。疫苗组共发生54例3-4级不良反应事件，观察组发生91例（P=0.2）。没有患者发生III-IV级急性GVHD事件或发展为双链DNA自身抗体。
结果表明，CMVPepVax疫苗具有安全性和免疫原性。大量的临床益处需要在Ⅱ期临床试验中进行测试。（文章详见--Lancet Haematology：CMVPepVax疫苗对于异基因造血干细胞移植，初步临床效果较好）
【8】JCO：接受造血干细胞移植增加骨折风险
恶性和非恶性的疾通过造血干细胞移植（HSCT）治疗后，长期幸存者人数增加。骨质疏松症和骨折可使HSCT幸存者的生活质量降低,但尚不清楚疾病的负荷。
我们进行了一项回顾性研究来确定骨折的发生率，本文收纳了来自德克萨斯大学安德森癌症中心并接受HSCT治疗的患者，患者年龄大于18岁，收纳时间从1997年1月1日-2011年12月31日并随访至2013年12月31日。计算骨折累积发病率与死亡并将其作为的互竞风险。通过评估1994年国民健康调查和2004年全国出院调查，比较患者与普通人群的年龄和性别的骨折发病率。
收纳了7620名，其中602名（8%）患者发生骨折。年龄，原疾病和HSCT类型与骨折显著相关。在几乎所有的子组中，HSCT后骨折发病率明显高于普通人群。在国民健康调查和全国出院调查比较时，显著的区别在于相比于女性骨折风险高达8倍,相比男性45岁到64岁大约7到9倍的风险。HSCT之后的骨折风险显著增加。（文章详见--JCO：接受造血干细胞移植增加骨折风险）
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