Science：TKTL1基因一个氨基酸的改变，让人类大脑胜过尼安德特人？

尼安德特人（Homo neanderthalensis），是一种20万年前活跃在欧洲地区的古人类，他们从12万年前开始统治着整个欧洲、亚洲西部以及非洲北部，但令人惊讶的是，大约在3.5万年前，尼安德特人的生活范围却开始快速缩小，最终在约3万年前彻底灭绝。

值得注意的是，距今3.5万年前，正是智人（Homo sapiens），也就是我们现代人类，来到欧洲的时间。因此，我们不难推测——尼安德特人的消失，与智人有脱不开的干系。

许多学者也认为正是智人的到来给尼安德特人带来了灭顶之灾。相比之下，身体更弱的智人，何以战胜更强壮的尼安德特人，并成为人属唯一现存物种的呢？

2022年9月9日，2022年诺贝尔生理学或医学奖得主、德国马克斯普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所的斯万特·帕博（Svante Pääbo）等人在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals的研究论文。

该研究发现，一个关键蛋白——TKTL1 上的一个氨基酸的差异，让我们人类比尼安德特人具有了显著优势，增加了大脑神经细胞的产生，这可能是现代人类与已灭绝的其他古代人类之间的认知差异的基础。

新皮质（Neocortex）是大脑皮层的外部区域，是一种在进化上更先进的大脑结构，被广泛认为赋予我们人类独特而非凡的认知能力。然而，化石证据表明，尼安德特人的大脑在大小上与现代人类相似，它们在功能或结构上可能有何不同仍然未知。

人类大脑（左）和尼安德特人大脑（右）

在这项最新研究中，研究团队将现代人类的基因组序列与尼安德特人及其他猿类的基因组序列进行了对比，对比结果显示，现代人类的 TKTL1 基因中编码了一种独特氨基酸替代。尼安德特人和猿类中 TKTL1 基因中的赖氨酸（Lysine）在人类中被替换为了精氨酸（Arginine）。

接下来，研究团队从两方面入手，分别研究了 TKTL1 基因是否在大脑新皮质发育中起作用并影响神经祖细胞数量，以及古代 TKTL1 基因（aTKTL1）和现代 TKTL1 基因（hTKTL1）在新皮质发育过程中是否对神经祖细胞产生类似的影响。

研究在小鼠和雪貂大脑以及大脑类器官中过表达 TKTL1 基因，结果显示，与 aTKTL1 相比，hTKTL1 的过表达产生更多的一类神经祖细胞——基底放射状神经胶质细胞（bRG），从而促进新皮质神经元的增殖。

而在人类胎儿新皮质组织和大脑类器官中抑制 hTKTL1 表达，或用 aTKTL1 替换 hTKTL1，都会导致 bRG 和神经元生成的减少。

研究团队表示，这项研究结果确定了现代人类的一个基因的单个特异性氨基酸替代在新皮质发育过程中发挥了控制神经祖细胞丰度的功能。暗示了尼安德特人与现代人类之间的大脑皮层神经祖细胞组成存在差异。

在人类中，TKTL1 基因编码转酮醇酶样蛋白1，这是一种参与生成乙酰辅酶A的代谢途径的酶，乙酰辅酶A用于脂肪酸生成。而基底放射状神经胶质细胞（bRG）需要大量脂肪酸，因此，现代人类的 TKTL1 基因促进了 bRG 的增殖。这种机制可能代表了古代人类和现代人类之间大脑进化的一个关键驱动因素。

原始出处：

Pinson A, Xing L, Namba T, Kalebic N, Peters J, Oegema CE, Traikov S, Reppe K, Riesenberg S, Maricic T, Derihaci R, Wimberger P, Pääbo S, Huttner WB. Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals. Science. 2022 Sep 9;377(6611):eabl6422. doi: 10.1126/science.abl6422