Nature Metabolism：神奇！晒太阳会刺激男性食欲并导致长胖，女性却不受影响

两性二态性是造成健康和行为上深刻的代谢差异的原因。男性和女性对环境因素的反应是否不同，比如太阳紫外线(UV)的暴露，目前还不清楚。

2022年7月11日，以色列特拉维夫大学Carmit Levy团队在Nature Metabolism 在线发表题为“Food-seeking behavior is triggered by skin  ultraviolet exposure in males”的研究论文，该研究表明阳光照射会诱导男性的觅食行为和食物摄入，但对女性没有影响。在小鼠中，UVB暴露会导致寻找食物的行为增加，食物摄入量增加和体重增加，并对雄性具有性别二态性。在小鼠和人类男性中，食欲增加与循环胃饥饿素水平升高有关。

具体来说，UVB照射导致皮肤脂肪细胞中饥饿素的p53转录激活，而小鼠的条件p53敲除可消除UVB诱导的饥饿素表达和觅食行为。在女性中，雌激素干扰促生长素启动子上的p53 -染色质相互作用，从而阻断促生长素和寻找食物的行为，以应对UVB暴露。这些结果确定皮肤是能量稳态的主要介质，并可能为基于性别的内分泌相关疾病治疗提供治疗机会。

性别差异对健康和行为有着深远的影响。然而，男性和女性对环境因素(如紫外线辐射)的反应是否不同，仍在研究中。1928年，紫外线被认定为致癌物，从20世纪中期开始掀起了一股尽量减少阳光照射的大规模文化潮流。但随后的流行病学研究为紫外线在人类健康中的作用描绘了一幅更为复杂的画面，表明紫外线可以延长寿命，因为它可以预防心血管疾病和其他死亡原因。阳光照射增加肝脏代谢，保护肝脏免受肝细胞脂毒性和代谢性疾病的侵害。太阳辐射的健康益处归功于维生素D。但最近的两项大规模临床试验表明，维生素D本身并不能降低患心血管疾病、全因死亡率和侵袭性癌症的风险。这些发现表明，至少有一些阳光对健康的好处是独立于维生素D的。

皮肤是人体最大的器官，也是抵御环境威胁的第一道防线。它的表皮层和真皮层由未分化的、自我更新的角质细胞和黑色素细胞组成的基底层表皮层分开。真皮包括成纤维细胞和血管，皮下主要由脂肪细胞组成。皮肤是一个皮肤内分泌器官，它的常驻细胞具有多种激素受体。除了β-内啡肽、维生素D和雌激素外，皮肤细胞中激素的产生和释放尚未被记录，这些活动的触发因素或它们对身体生理的潜在系统性影响也不得而知。

食欲调节是一个非常复杂的过程，它直接影响健康，涉及胃饥饿素和瘦素激素。Ghrelin通过与下丘脑核内表达生长激素分泌受体(GHS-R)的神经元结合来调节能量稳态变化的反应，Ghrelin调节食物摄入、体重和血糖。下丘脑内生长素释放肽与GHS-R的结合激活弓形核中表达刺鼠相关神经肽(AgRP)的神经元，通过神经肽Y(NPY)受体激活造口途径，并抑制表达前阿片黑皮质素(POMC)并刺激食欲的神经元的厌食途径活性。胃饥饿素的循环水平在饭后达到最低点，然后上升。胃饥饿素是已知唯一能刺激食欲的外周肽，但抑制食欲的外周激素还有很多，包括胆囊收缩素、胰多肽、胰岛素、瘦素、胰高血糖素样肽1、胃抑制多肽、脂联素和氧合调节素。

脂肪组织分泌的瘦素通过激活下丘脑中表达POMC的神经元来对抗饥饿素的刺激，从而产生饱足感。作为黑素皮质素系统的一部分，下丘脑核中表达AgRP和POMC的神经元参与能量稳态调节饱腹状态、寻食行为和代谢率。胃饥饿素分泌到血液中受到营养物质和代谢物的调节，如葡萄糖、胰岛素和长链脂肪酸，它们都抑制胃饥饿素的分泌，而味精、多巴胺、催产素和肾上腺素则促进胃饥饿素的分泌。NF-κB、Nkx-2.2、KLF4和PAX4 参与了ghrelin表达的转录调控。重要的是，在啮齿动物模型中，胃饥饿素被假设通过增加高度美味食物的奖励价值来调节享乐性进食行为。

与女性相比，阳光照射会增加男性的能量摄入和新陈代谢（图源自Nature Metabolism ）

控制胃饥饿素分泌的环境因素是音乐、光线和气味，但其潜在机制尚未揭示。虽然胃是胃饥饿素分泌的主要来源，但胃切除术只减少了65%，这表明胃饥饿素是由其他组织产生的。其中一个组织可能是皮肤，因为胃饥饿素被发现在表皮和真皮中表达，以及在皮下脂肪组织中的皮下组织中表达。

该研究通过分析全年约3000人的人类饮食数据，该研究发现，与女性相比，男性受太阳辐射及其季节性波动的影响显著，导致夏季的能量摄入更为明显。此外，每天低水平的UVB暴露会增加雄性小鼠的食物摄入和觅食行为，而雌性小鼠则不会，在接受光疗的人类患者中也观察到这种性别差异。在小鼠和人类男性中，食欲增强与循环胃饥饿素水平升高有关。

该研究进一步发现皮肤脂肪细胞在UVB暴露后产生并释放胃饥饿素，这是由DNA损伤诱导的p53活性触发的。雌激素抑制脂肪细胞中的p53活性，从而阻断女性胃饥饿素水平的升高。脂肪细胞中缺乏p53的小鼠，在UVB和觅食行为的影响下，胃饥饿素水平没有提高。这些数据表明，对UVB辐射的反应与性别有关。总之，这项工作为进一步研究皮肤在能量和代谢稳态中的作用铺平道路，并可能为内分泌相关疾病带来基于性别的治疗方式。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-022-00587-9