Phytomedicine：四逆散通过AMPK/p300/SREBP-1c轴抑制MAFLD小鼠肝脏Fasn表达和脂质蓄积

背景：代谢相关脂肪肝（MAFLD），原名非酒精性脂肪肝，与各种代谢紊乱密切相关，包括2型糖尿病、肥胖、代谢综合征和心血管疾病。目前，MAFLD已成为全球慢性肝病的主要病因。然而对于MAFLD的管理，明显缺乏理想且普遍接受的药物干预。

与传统药物相比，中药具有良好的稳定性、广泛的靶点和作用以及较低的毒性，因此在治疗MAFLD方面的潜力得到了认可。疏肝理气是中医治疗脂肪肝的核心思想之一。四逆散(SNS)是一种在脂肪肝治疗中具有平肝理气作用的著名中药方剂，由柴胡、芍药、枳实、甘草组成。临床研究表明，SNS在增强脂肪肝患者的肝功能、降低血清甘油三酯和总胆固醇水平方面有效，不良反应最小。药理学研究进一步表明了SNS的保肝特性，在实验性脂肪肝模型中显示出通过减轻肝纤维化和抑制肝脏炎症的功效。因此，SNS有望成为MAFLD的潜在治疗方法。然而，它的功效缺乏现代科学证据。

该研究旨在探讨SNS对小鼠MAFLD的影响，并探讨其潜在的分子机制，特别是其对肝细胞脂质代谢的影响。

方法：采用高脂/高胆固醇(HFHC)饮食诱导小鼠和棕榈酸(PA)诱导肝细胞的体内和体外模型，评价SNS的治疗效果。采用RNA测序(RNA-seq)、共免疫沉淀(co-IP)、western blotting等分子生物学技术，阐明SNS调节肝细胞脂质代谢的分子机制。

结果：SNS可以有效地减少HFHC饮食诱导小鼠肝脏和PA诱导的肝细胞中的脂质积累。RNA-seq分析显示，SNS显著下调HFHC喂养小鼠肝脏中脂肪酸合成酶(Fasn)的表达。SNS通过激活单磷酸腺苷(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)抑制Fasn表达和脂质积累。AMPK的激活抑制了转录辅激活因子p300的活性，并调节了甾醇调节元件结合蛋白1c (SREBP-1c)的蛋白稳定性。重要的是，p300是SNS抑制Fasn表达和脂质积累所必需的。此外，SNS通过减少肝细胞中三磷酸腺苷(ATP)的产生来激活AMPK。

结论：该研究为SNS对Fasn表达的调控机制提供了新的证据。研究结果首次表明，SNS通过调节AMPK/p300/SREBP-1c轴对Fasn表达产生抑制作用。因此，这种调节途径减轻了小鼠过度的脂质积累并改善了MAFLD。

原始出处：

Lan T, Geng XJ, Zhang SJ, et al. Si-Ni-San inhibits hepatic Fasn expression and lipid accumulation in MAFLD mice through AMPK/p300/SREBP-1c axis [published online ahead of print, 2023 Nov 10]. Phytomedicine. 2023;123:155209. doi:10.1016/j.phymed.2023.155209