NEJM：2019年更佳论文 Top 12
2019-12-24 MedSci MedSci
2019的末，新英格兰杂志对2019年全年文章进行了盘点，选择最受关注的12篇文章。梅斯医学报道了其中的11篇，以下摘录享读者。近期发生心房颤动患者的早期或延迟复律NEJM点评：“这项试验的设计和实施都很出色，其结果可用于大量患者。”近期发生心房颤动的患者通常通过药物复律或电复律的方式立即恢复窦性心律。然而，我们尚未明确该措施是否必要，因为房颤往往会自行终止。此项多中心、随机、开放标签、非劣效性试
2019的末，《新英格兰医学杂志》对2019年全年最佳的12篇文章进行了盘点。梅斯医学有幸报道了其中的11篇，以下摘录享读者，并进行简单点评，供同道参考。
近期发生心房颤动的患者通常在术中通过药物复律或电复律的方式立即恢复窦性心律。事实上，不大部分病人即使不进行术中复律，术后房颤往往也会自行终止。但是延迟复律会不会造成长期此的不利结果，尚未可知。 因此，研究者设计了多中心、随机、开放标签、非劣效性试验将房颤发生后36小时内就诊的患者随机分组，一组接受早期复律，另一组接受心率控制药物并且在未转复窦性心律的情况下于48小时内接受延迟复律。结果表明对于第4周时的窦性心律这一主要结局而言，观察等待疗法不劣于早期复律。 梅斯点评：临床研究的核心目的是解决临床问题，为临床问题提供研究证据。不一定是高大上的，创新药物的，而应该是回应临床关切。这项研究切入点十分巧妙。 器官移植往往有很多限制，尤其是明确感染的患者，如HIV，HBV，HCV感染等。这些患者器官往往不能用于移植，以防止病毒传染给受体。然而，HCV目前已有极高的治愈率，此时HCV感染的器官能否用于移植呢？ 这样研究正是回答这个问题。研究者将HCV感染者的心肺移植到HCV非感染者体内，并从术后开始为期4周的抗病毒治疗，结果表明在完成6个月随访的35名心肺移植受者中，尽管96%的患者在术后数小时内有感染的早期指征，但6个月时均存活且无HCV感染。 梅斯点评：这项研究的最大意义在于可能会扩大器官移植的资源，这是极为宝贵的。也许将来HIV等得到很好的治愈的话，这些患者器官也可能会被用于移植。 急性缺血性卒中的静脉溶栓开始时间一般限制在症状发生后的4.5小时以内。事实上，在中国因为特殊情况，很多病人在4.5小时内无法送至卒中中心。因此，在中国的临床实践中，事实上存在较多的6小时，甚至6小时以上的患者。按以往认为，这类患者即使溶栓，也错过了溶栓的黄金时间，患者很难有获益了。 但是，确实有一些小型临床试验显示，对于影像学检查显示脑组织缺血但尚未梗死的患者，治疗时间窗可能可以延长。此项3期随机对照试验将自动灌注成像检测到脑部区域灌注不足但可挽救的缺血性卒中患者随机分组，在卒中发生后4.5~9.0小时或者在卒中后醒来时，分别接受阿替普酶或安慰剂静脉给药。结果表明阿替普酶组中无神经功能缺损或仅有轻微神经功能缺损的患者比例高于安慰剂组。 早年研究表明，对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者采取早期神经肌肉阻滞疗法对患者有获益。因为神经肌肉阻滞减轻患者-呼吸机的不同步，降低呼吸功和肺泡内积液。尽管这是一项阳性结果的研究，但是早期神经肌肉阻滞并未得到广泛应用，当前指南也仅给出了弱推荐。这主要是因为缺乏比较神经肌肉阻滞联合深度镇静和当前实践（以轻度镇静为目标）的研究，也缺乏神经肌肉阻滞对神经肌肉功能和长期预后作用的数据。另外，神经肌肉阻滞需要深度镇静，本身就会引起不良预后。本文中这项新的多中心、非盲法随机试验试图在中度至重度ARDS患者中比较神经肌肉阻滞疗法与常规治疗的疗效和安全性，然而结果未能证明神经肌肉阻滞疗法在总生存期或其他临床结局方面有益。 梅斯点评：临床上一些“经验”，或小型研究结果，都可能需要重复进行认知，需要更大规模证据予以证实。甚至即使是一些过去已被证实的作用，到今天也需要重新认知，尤其是针对复杂或严重的疾病。因为，这些疾病的治疗如果发生很大变化时，过往一些认为有效的，可能未必有价值了。同样，过往一些认为作用较弱的，也许在新的时间中，重新发挥光芒。我们每位研究者都要审慎思考临床证据的时代性，要与时俱进，不要盲目相信证据，要有思辨的精神。很多创新的研究正来源于此。 5、NEJM：venetoclax联合ibrutinib一线治疗慢性淋巴细胞白血病 6、靶向亨廷顿病患者的亨廷顿蛋白表达 共有274名受试者，大多数参与者患有镰状细胞性贫血（纯合子血红蛋白S或血红蛋白Sβ0-地中海贫血），大约三分之二的人在基线时接受了羟基脲治疗。在意向性治疗分析中，1500 mg voxelotor治疗组（51%）受试者的血红蛋白反应率明显高于安慰剂组（7%）。24周内，所有接受voxelotor治疗人群的贫血风险降低。在第24周，与安慰剂组相比，1500 mg voxelotor治疗组的间接胆红素水平和网织红细胞百分比明显降低。组间不良事件率相近，1500 mgvoxelotor治疗组26%的受试者发生至少3级不良事件，900 mg voxelotor组为23%，安慰剂组26%。大多数不良事件与试验药物或安慰剂无关。 PM10浓度的2天平均值每立方米增加10μg，每日全因死亡率增加0.44%，每日心血管死亡率增加0.36%，每日呼吸系统疾病死亡率增加0.47%。PM2.5浓度相同变化导致的每日死亡率相应增加分别为0.68%、0.55%和0.74%。在对气体污染物进行调整后，上述关联仍然显著。在年平均PM浓度较低和年平均温度较高的地区，相关性更强。合并浓度-反应曲线显示，随着PM浓度的增加，每日死亡率持续增加，在较低的PM浓度下，斜率更大。研究认为PM10 和PM2.5与每日全因、心血管和呼吸死亡之间存在着独立的联系。这项研究，有复旦大学学者共同参与。 梅斯点评： 9、NEJM：多支血管PCI的完全血运重建治疗心肌梗死效果分析（COMPLETE研究） 研究人员将已经成功完成罪犯病变PCI的STEMI和多支冠状动脉疾病患者随机分配对血管造影中非罪犯病变进行PCI的完全血运重建的策略或未进行进一步血运重建。根据非罪犯病变PCI的预期时机（在住院期间或之后）进行随机分组。该研究的第一项主要结局是心血管死亡或心肌梗塞的综合症状；第二项主要结局是心血管死亡、心肌梗塞或缺血性血运重建的综合结局。 中位随访时间为3年，完全血运重建组2016例受试者中有158例患者（7.8％）发生了第一项主要结局，而仅罪犯病变PCI组中2025例患者有213例（10.5％）发生了第一项主要结局（风险比为0.74； 95％置信区间[CI]为0.60至0.91；P=0.004）。完全血运重建组中有179例患者（8.9％）发生了第二项主要结局，而仅罪犯病变PCI组中有339例患者（16.7％）（风险比为0.51；95％CI为0.43至0.61）；P<0.001）。对于这两种主要的结局，无论非病灶性PCI的预期时机如何，始终可观察到完全血运重建的益处（对于第一项和第二项主要结局的相互作用P=0.62和P=0.27）。 在STEMI和多支冠状动脉疾病患者中，完全血运重建在减少心血管死亡或心肌梗塞风险以及心血管死亡、心肌梗塞或缺血性血运重建的风险方面优于仅罪犯病变的PCI。 梅斯点评： 美国CDC表示，截至10月22日，已有34例死亡和1604例肺损伤病例。仍然有很多研究在证实吸电子烟优于吸真正的香烟的研究。这项研究收集的53例患者中，83%为男性，平均年龄19岁。绝大多数患者表现为呼吸系统症状(98%)、胃肠道症状(81%)、体质症状(100%)。所有病例的胸部影像学均有双侧浸润。共有94%的患者住院，32%的患者接受了插管和机械通气，并有一例死亡。84%的患者曾在电子烟设备中使用四氢大麻酚产品。 卫生部门认为这可能是一种新的临床综合征，并指出试图通过电子烟戒烟的成人应谨遵医嘱，青少年和孕妇等决不可吸电子烟。 梅斯点评： 真正高水平的临床研究，不仅仅是标新，更重要的是立意。这项研究仅仅是case serial，根本不能提供所谓的循证I级证据。但是，它的价值有两点：更早的提醒公众对电子烟危害的认知，防止电子烟走得太远。其次，通过小样本的调查，提出电子烟带来的可能是一种新的临床综合征，由此可能会逐步建立一种新的疾病名称。 11、NEJM：卡格列净对2型糖尿病和肾病患者肾脏结局的影响
在钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的心血管试验中，探索性结果表明这些药物可以改善2型糖尿病患者的肾脏转归。在这项双盲随机试验中，研究人员指定2型糖尿病和白蛋白尿慢性肾病的患者接受口服SGLT2抑制剂卡格列净，剂量为每日100 mg或安慰剂治疗。所有患者的肾小球滤过率（GFR）估计为每分钟30至90ml/1.73m2体表面积和白蛋白尿（白蛋白[mg]与肌酐[g]的比例>300至5000），并且用肾素-血管紧张素系统阻断治疗。主要结局是终末期肾病（透析、移植或持续估计的GFR<1.ml/m2/1.73m2）、血清肌酐水平加倍或肾或心血管原因引起的死亡的复合事件。在对数据和安全监测委员会的建议进行有计划的中期分析后，试验提前停止。当时，4401名患者接受了随机分组，中位随访时间为2.62年。卡格列净组主要结局的相对风险比安慰剂组低30％，事件发生率分别为每1000患者每年43.2人和61.2人（风险比为0.70; 95％置信区间[CI]为0.59 至0.82; P=0.00001）。终末期肾病、肌酐水平加倍或肾脏死亡的肾脏特异性复合事件相对风险降低34％（风险比为0.66; 95％CI为0.53至0.81; P<0.001 ），终末期肾病的相对风险降低32％（风险比为0.68; 95％CI为0.54至0.86; P=0.002）。卡格列净组心血管死亡、心肌梗死或卒中（风险比为0.80; 95％CI为0.67-0.95; P=0.01）和心力衰竭住院治疗（风险比为0.61; 95％CI为0.47-0.80; P<0.001）的风险较低。截肢率或骨折率无显著差异。由此可见，在2型糖尿病和肾病患者中，在中位随访2.62年时，卡格列净组的肾衰竭和心血管事件风险低于安慰剂组。 梅斯点评： 这项研究之所以引发巨大的反响，有几点与众不同。其一，人们对糖尿病的治疗的追求不仅仅是降糖达标这么简单，还应该追求更高的目标——减少心血管事件。磺脲类具有很好的降糖效果，但是它却可能会增加心血管事件，这样的矛盾的药物让人难以选择，也促进人们思考，降血糖的目的是什么？仅仅让糖化水平回归正常？其二，SGLT2i药物的成功，让心衰的治疗带来希望。且不论SGLT2i是通过哪些机制减少心衰住院事件，但是它是自从诺欣妥后，给心衰患者带来了新的希望。SGLT2i与诺欣妥一样，都可能成为心衰的首选药物。 419297名参与者。在117天的监测中，2161名参与者（0.52%）收到了不规则脉冲的通知。450名接受到ECG的参与者中， 34%存在心房颤动，65岁或65岁以上的受试者中有35%存在房颤。在监测到不规则脉冲且ECG疑似房颤的参与者中，房颤的阳性预测值为0.71-0.84。在1376名参加了90天调查的参与者中，57%的参与者接受了额外的医疗服务。未报告严重的app相关不良事件。 梅斯点评：
联合治疗后，随着时间的推移，完全缓解和有无法发现的微小疾病残留缓解患者的比例都在增加。经12个周期的联合治疗，88%的患者有完全缓解或完全缓解，61%的患者有无法检测到的微小疾病残留的缓解。3例患者发生肿瘤溶解综合征。
有很多研究者会问，为什么有些创新药的研究成果能发表在NEJM上，有些则不行，为什么？当然，研究设计本身的严谨性很重要。另外，就是研究的创新性，尤其是首创新药。除此之外，就是研究效应，如果一个重要的疾病在治疗上获得巨大的突破（超越过往的认知），这是极容易受到全球的关注的。当然，也可以是证实一项治疗方案无效（通常临床认为是有效的，可临床上常用的）
公共卫生话题和流行病学永远都是焦点，这项研究最大价值在于什么样的空气污染可以被容忍，空气污染要不要追求更好？！
这项研究有两点启示：1 临床思考是不断螺旋式上升的。在心梗的治疗中，从阻塞的血管到罪犯血管，是人类对于STEMI和NSTEMI的认知提升一个新的层次。而这项研究进一步从关心罪犯血管到也必需关心非罪犯血管。2 这项研究并未完全，还需要回答对于罪犯血管和非罪犯血管重建的顺序是否影响结局，应该成为未来需要思考的新话题。
移动医疗的普及性，中国其实远远好于美国等其它国家。但是，大家都习惯在争吵，移动医疗产品能否真正能够监测疾病（如血压，血糖，心律等）。很少有国人沉下心来开展这样的大规模研究。然而，国际学者却用数据说话！因此，争吵，经验的价值都有限，只有数据和证据才能传承。
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顶刊就是顶刊，谢谢梅斯带来这么高水平的研究报道，我们科里同事经常看梅斯，分享梅斯上的信息
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