Claudin 18.2研发疾步向前 多方大战一触即发

近日，Claudin 18.2靶点临床进展消息不断。6月16日，启愈生物的Q-1802（Claudin 18.2×PD-L1双抗）完成首例患者入组，Q-1802是国内首个进入临床阶段的Claudin 18.2×PD-L1双抗。

同日，石药集团的SYSA1801获批临床，SYSA1801为一款靶向Claudin 18.2的ADC产品，适应症为晚期实体瘤。此外，恒瑞医药于6月16日也登记了SHR-A1904的一期临床，SHR-A1904是一款Claudin 18.2 ADC药物，适应症为胰腺癌。

Claudin 18.2作为胃癌和胰腺癌领域的热门靶点，单抗、双抗、ADC和CAR-T轮番上阵，好不精彩。考虑到我国是胃癌的高发国家，发病率位居恶性肿瘤第二位，Claudin 18.2用药市场十分广阔。本文通过汇总Claudin 18.2靶点的药物临床进展，为投资和用药提供参考。

一、Claudin 18.2

Claudin是人体正常组织中紧密连接最重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，参与集体生理过程如细胞旁通透性和电导的调节，共同构成了细胞旁屏障。该家族拥有至少24个成员，不同的Claudin蛋白表达于不同的组织，与各自组织肿瘤发生具有相关性，其中Claudin-1与结直肠癌高度相关，Claudin-10与肝细胞癌发生密切。

Claudin-18包含Claudin-18.1和Claudin-18.2两种异构体。Claudin-18.1仅在正常肺脏中表达。Claudin-18.2在原发性胃癌、转移性胃癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、肺癌等多种实体瘤中高表达，例如50%-80%的胃癌患者中存在Claudin-18.2的表达。这种在正常细胞无/低表达、在癌细胞高表达的特性使Claudin 18.2近年来成为实体瘤免疫疗法的理想靶点，受到研究人员的高度关注。

Claudin 18.2蛋白结构

二、Claudin 18.2 单抗

Zolbetuximab是安斯泰来的一款靶向Claudin 18.2的人鼠嵌合IgG1单抗，目前处于临床Ⅲ期，是全球首款靶向Claudin 18.2的药物。Zolbetuximab可以说是Claudin 18.2大红大紫的关键药物，正是凭借Zolbetuximab优异的临床数据， Claudin 18.2才渐入投资者和医药人的视线。

在2019年ASCO上，安斯泰来公布了Zolbetuximab联用EOX（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）与EOX单药组的对照试验数据，Zolbetuximab联用EOX一线治疗晚期胃/胃食管交界处癌mPFS为7.5个月（EOX组5.3月），mOS为13 VS 8.4，ORR为39%VS 25%，不良事件方面，联用组与单药组不良反应发生率相当。试验结果表明，Zolbetuximab联用化疗一线治疗G/GEJ癌可显着提升治疗的PFS、OS和ORR。

在2021年ASCO上，安斯泰来公布了Zolbetuximab联用mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶）的试验数据，试验共纳入21名HER2阴性，Claudin 18.2高表达（≥75%）的胃癌患者。在19名可评估的患者中，ORR达63.2%（无CR，均为PR），mPFS达13.7月，12个月PFS率达58%。常见的≥3级AE包括中性粒细胞计数减少（33.3%）。

国内奥赛康、恺兴生命科技、迈博斯生物医药等公司均布局了Claudin 18.2单抗的研发，目前均处于临床Ⅰ期。

三、Claudin 18.2 CAR-T

国内布局Claudin 18.2 CAR-T疗法的企业包括科济药业和传奇生物，科济药业的CT041是一款自体靶向Claudin 18.2 CAR-T产品，三线治疗胃/胃食管结合部癌ORR达50%，中位PFS达4.2个月，中位OS为9.5个月，目前处于Ⅰ期临床。不良事件方面，没有3级及以上的CRS和NT，最常见的3级和以上AE主要为血液毒性。值得一提的是，科济药业的CAR-T产品普遍安全性较高，关键或许在于运用了全人源化的scFv片段，较传统鼠源单抗的免疫原性显着降低。此外，公司创新的“FNC”清淋——在传统环磷酰胺和氟达拉滨预处理方案的基础上添加白蛋白紫杉醇，有望改变肿瘤微环境，降低机体对CAR-T产品的排斥反应。

此外，传奇生物靶向Claudin 18.2的CAR-T疗法LB1904处于Ⅰ期临床，临床数据尚未披露。

四、Claudin 18.2 双抗

安进/百济共同研发的AMG910是一款CD3×Claudin 18.2双抗，基于安进公司HLE BiTE平台构建（Half-Life Extended），延长了药物半衰期。AMG910通过与肿瘤细胞上的Claudin 18.2和T细胞上的CD3结合，招募T细胞定向杀伤肿瘤细胞。AMG910目前处于临床Ⅰ期。

HLE BiTE结构

启愈生物的Q-1802是一款PD-L1×Claudin 18.2的双特异性抗体，一方面可通过Claudin 18.2抗体介导的效应杀伤肿瘤，另一方面通过PD-L1抗体阻断PD-1信号，同时激活天然免疫和适应性免疫。2020年12月Q-1802进入Ⅰ期临床。

五、Claudin 18.2 ADC

康诺亚/美雅柯的CMG901是一款靶向Claudin 18.2 ADC药物，2020 年10 月19日获得NMPA的《药物临床试验批准通知书》，目前处于剂量探索和剂量扩展Ⅰ期临床研究阶段。

石药集团的SYSA1801临床前体外和动物试验显示其能有效通过抗Claudin 18.2抗体靶向肿瘤细胞并发生内吞，将小分子毒素带入肿瘤细胞发挥治疗作用，有望对胃癌、胰腺癌发挥良好的治疗效果。

恒瑞医药（SHR-A1904）和科伦药业也布局了Claudin 18.2 ADC，前者处于临床Ⅰ期，后者预计将于今年Q3-Q4获批临床。

六、小结

Claudin 18.2在胃癌领域的显着疗效令医药界振奋，尤其是针对HER2低表达的胃癌患者，有望弥补HER2 ADC药物的治疗不足。但随着时间的推移，这一赛道的竞争正趋于激烈，十余个品种正处于临床Ⅰ期。而且科济药业Claudin 18.2 CAR-T三线治疗胃癌的ORR高达50%，且无3级及以上CRS和NT毒性，良好的疗效及安全性数据令人振奋，但对于其他品种而言，研发压力陡增。面对CAR-T的竞争，双抗、ADC药物一是须争取更好的疗效和安全性数据，二是从商业化的角度予以抗衡，凭借价格优势提升药物可及性，三是加速研发，争取以Ⅱ期数据上市，利用先发优势布局市场。

Claudin 18.2药物临床数据对比