Clin. Biochem.：鉴定出I型糖尿病特征性脂质谱

简介：脂质与蛋白质、糖类和核酸是生物有机体中四种主要的分子组分。脂质储存能量，组成细胞的结构，参与细胞信号传导。脂质组(lipidome)指的是细胞中所有的脂质，而脂质组学(lipidomics)指的是对脂质组进行测量。

根据2011年12月30日美国PhysOrg新闻报道，在美国西北太平洋国家实验室(Pacific Northwest National Laboratory, PNNL)完成的关于利用脂质组学分析来鉴定新的糖尿病生物标记的一篇期刊文章被两份临床化学方面的科学期刊选为“编辑推荐”。这篇论文，“新诊断的I型糖尿病患者脂质谱变动：对来自糖尿病抗体标准化计划的小部分样品进行脂质组学分析(Perturbations in the lipid profile of individuals with newly diagnosed type 1 diabetes mellitus: lipidomics analysis of a Diabetes Antibody Standardization Program sample subset)”，发表在《Clinical Biochemistry》期刊上，描述了对最近诊断为I型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)的病人血液样品进行脂质组学分析。《Clinical Biochemistry》和《Clinica Chimica Acta》这两份期刊的的总主编都因为这篇论文极其优秀而选择了它，而且在国际临床化学联合会主办的国际会议上散发的小册子中也将它包括在内。

单在美国，T1DM就影响着100多万人。当前最好的预测方法就是在症状出现之前通过测量针对胰腺中胰岛细胞(islet cell)抗原的自身抗体(autoantibody)来评估患上T1DM的风险。

自身抗体导致很多自身免疫疾病。多种自身抗体阳性和它们的持续存在与发展为T1DM存在显著关联。然而，测量自身抗体时很难保持前后一致的灵敏度和特异性，而且检测效果在不同实验室之间差异相当大。因此人们需要一些强有力的方法来鉴定新的生物标记物来预测T1DM的发展情形，而且这些方法也能够在其他的实验室中保持同样的灵敏度和特异性。

为了改善和标准化与T1DM相关的自身抗体测量和鉴定新的蛋白生物标记，美国疾病防控中心(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)和糖尿病免疫学会创建了糖尿病抗体标准化计划(Diabetes Antibody Standardization Program, DASP)。来自PNNL和CDC的科学家们之前对来自DASP的血浆和血清样品进行过全局蛋白组学分析，并在这小部分样品中鉴定出5个候选物(Metz et al. 2008)。

ZAG的作用：科学家们发现一种蛋白，特别是锌α2糖蛋白 (zinc alpha-2-glycoprotein, ZAG)在患T1DM的个人当中得到极大的上调表达。ZAG是免疫球蛋白超家族的一个成员，负责脂质流动。这意味着病人中增加的ZAG水平可能表明脂质在整个系统中流动以便产生能量，特别是因为这些人缺乏内源性胰岛素，也就不能依赖血糖(blood glucose)来产生能量。科学家们假设新诊断为T1DM的个人血液脂质组可能存在变化。

为了验证他们的假设，他们对同样的DASP样品进行脂质组学分析以便鉴定新诊断为T1DM的个人的脂质变化以及潜在地鉴定能够预测或诊断这种疾病的脂质谱(lipid profile)。

PNNL化学家Thomas Metz博士说，“当讨论个人健康背景下的脂质时，大多数人想到总胆固醇、HDL、LDL和甘油三酯，它们也是在诊所和医院血脂测试中经常要测量的项目。他们没有意识到在血液和组织中存在极其多样性的脂质---几千种脂质分子种类，大约分为12个左右的主要类别。比如，HDL和LDL本身就是由几百种分子种类的胆固醇酯和甘油三酯组成的。因此，典型的诊断血脂测试可能并不显示出总胆固醇、HDL、LDL和甘油三酯上的差异，相反脂质分子种类水平可能存在显著的变化。这些变化只能用质谱高灵敏度和高通量地鉴定出。”

科学家们利用在PNNL开发出的将傅里叶变换离子回旋共振质谱(Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry, FTICR-MS)和精确质量和时间标签( accurate mass and time tag, AMT)方法结合在一起的毛细管液相色谱(capillary liquid chromatography)鉴定和量化健康个人和糖尿病个人中存在的脂质。AMT标签方法依赖于初始的低通量散弹枪LC-MS/MS 分析来构建鉴定出的分子的数据库，随后则是依赖于更高通量和更加定量的LC-MS分析。

他们鉴定出559种脂质在对照健康人样品和病人样品之间存在着显著性的不同(q < 0.05)，其中55种通过与血浆AMT标签数据库中条目进行匹配之后鉴定出它们的结构。这些脂质可能代表着新诊断的T1DM特异性的脂质谱。

Metz说，“在我们的研究中，病人血糖水平得到很好的控制，因此他们的血脂测试与作为对照的健康人相比，在总胆固醇、HDL、LDL和甘油三酯方面内没有显示出任何差别。就这方面而言，我们鉴定出如此多的在病人和健康人之间表现出统计学上显著差别的脂质分子种类是非常有令人兴奋的。它确实突出显示一个值得进一步研究的领域。” (生物谷：towersimper编译)

引用文献：
Metz TO, W-J Qian, JM Jacobs, MA Gritsenko, RJ Moore, AD Polpitiya, ME Monroe, DG Camp II, PW Mueller, and RD Smith. 2008. "Application of Proteomics in the Discovery of Candidate Protein Biomarkers in a Diabetes Autoantibody Standardization Program Sample Subset." Journal of Proteome Research 7(2):698-707.