盘点：近期膀胱疾病进展
2020-02-24 AlexYang MedSci原创
膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发
膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发病率为6.61/10万，列恶性肿瘤发病率的第9位。膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童。其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中尿路系统肿瘤组织学分类中膀胱癌的病理类型包括膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌，其他罕见的还有膀胱透明细胞癌、膀胱小细胞癌、膀胱类癌。其中最常见的是膀胱尿路上皮癌，约占膀胱癌患者总数的90%以上，通常所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌，既往被称为膀胱移行细胞癌。梅斯医学小编整理了近期膀胱疾病的研究进展，与大家一起分享学习！
尿路上皮癌的嵌套变体是有限标本中良性肿瘤的一种常见情况，它与包括表现转移在内的高分期疾病有关。虽然PAX8免疫组化技术已经表明了在泌尿肿瘤中并不常见，而在嵌套尿路上皮癌群体中的针对性研究尚未进行。更多的是，TERT启动子变异状态是诊断泌尿系肿瘤和控制非侵入性疾病的一种潜在的有价值的生物标记。
研究包括了25个原发性和3个转移性嵌套泌尿系肿瘤样本，以及16个良性肿瘤样本。研究人员在所有的案例中均进行了免疫组化染色。另外，研究人员还对21个原发性嵌套泌尿肿瘤案例良性案例进行了TERT变异分析。研究发现，嵌套泌尿系肿瘤中的原发性案例和转移案例的PAX8阳性表达率分别为52%（13/25）和67%（2/3）；大嵌套泌尿系肿瘤中PAX8阳性率为50%（1/2）。PAX8的表达在所有的良性上皮中均为隐性。TERT启动子变异在嵌套泌尿系肿瘤案例中变异比例为83%（15/18），在良性案例中为6%（1/16）。另外，对尿路上皮癌临床相关变体PAX8阳性表达率的认识，对于避免尿路上皮癌嵌套膀胱病变诊断过程中的不准确或延迟诊断是必要的。更多的是，TERT启动子变异在嵌套尿路上皮肿瘤中的比例与传统的尿路肿瘤相似，也进一步支持了其作为不同形态变异尿路肿瘤的稳定生物学标记。
在尿路上皮性膀胱癌（UBC）中，肿瘤与基质细胞的互作关注很少。虽然最近的研究指向了不同的成纤维细胞亚群，但是联系到UBC患者生存的成纤维细胞标记的综合性分析仍旧还没有研究。
最近，有研究人员通过对5个选择的成纤维细胞标记的免疫组化分析，调查了它们与344名UBC患者的生存和组织病理特性的相关性情况，其中包括了肌肉浸润案例和非肌肉浸润案例。数据表明组合基质标记在鉴定预后患者亚群中要比单个标记分析更加合适。通过聚类分析获得了以基质标记为基础的患者分层，并鉴定了一个FAP优势患者聚类作为较短5年生存的一个独立标记（HR(95% CI)2.25(1.08-4.67)， p=0.030）。成纤维细胞与CD8a状态的之间的互作分析鉴定了少数存在CD90定义的基质和高CD8a浸润的病例预后良好，且5年生存率超过80%。
最后，研究人员指出，他们的分析指出了不同基质细胞亚群的存在，并且这些亚群具有不同的肿瘤调节特性。他们的研究也为进一步深入了解UBC中肿瘤-基质间的相互作用提供了理论依据。
间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）是一种慢性疾病，具有与膀胱相关的慢性盆腔疼痛特征，且无有效的治疗选择。
最近，有研究人员评估了经尿道切除（TUR）和经尿道凝固（TUC）在IC/BPS的Hunner病变（HL）治疗中的疗效和安全性情况。研究是一个单中心、前瞻性和随机对照的试验，包括了126名具有HL的IC/BPS患者。研究发现，两个治疗组之间的无复发时间没有差异，TUR组为12.2个月（95%CI，11.1-17.6个月），TUC组为11.5个月（95% CI， 9.03-16.1； p=0.735）。在治疗的12个月期间，研究人员在平均日间频率减少、夜尿、紧急事件、ICSI、ICPI、PUF症状量表和疼痛VAS方面也没有发现显著的差。不考虑治疗的类型情况下，与基线点相比，所有症状调查问卷和疼痛均具有显著的改善（p<0.05）。另外，治疗的类型（TUR或者TUC）、年龄、性别、既往水胀史和HLs数目均不影响复发。膀胱损伤的发生率在TUR组（7.9%）中要比TUC组（3.4%）更高。
最后，研究人员指出，TUC和TUR治疗HL在无复发时间和泌尿症状以及疼痛方面没有差异。但考虑到相关的并发症，医生应该选择患者最熟悉和舒适的治疗方法。
大量的证据表明了循环RNAs（circRNAs）在调控癌症发病机理方面起着关键的作用。然而，circRNAs在膀胱泌尿肿瘤（UCB）中的机制仍旧有很多不清楚。
最近，有研究人员发现circFAM114A2在UCB组织样本和细胞系中均显著下调，并且表达水平与病理TNM阶段和等级显著相关。功能上讲，circFAM114A2的过表达能够显著的抑制体外UCB细胞的迁移、浸润和增殖，并抑制体内肿瘤的生长。同样的，研究人员确认了miR-762在5637和T24细胞系中被circFAM114A2大幅度的下调。荧光原位杂交（FISH）进一步的明确了circFAM114A2与miR-762之间存在细胞质相互作用。通过使用荧光素酶报告试验，研究人员发现miR-762能够直接的靶向TP63。之后，研究人员发现circFAM114A2能够通过作用miR-762来增加ΔNP63（UCB中TP63的一种主要同种型）的表达。
最后，研究人员指出，他们的结果阐释了circFAM114A2在调控ΔNP63表达中是miR-762的一种竞争性内源RNA（ceRNA），从而通过circFAM114A2/miR-762/ΔNP63信号轴来抑制UCB的进展。
L型氨基酸转运子1（LAT1）在转运必需氨基酸（包括亮氨酸）中具有作用，其中亮氨酸能够调控mTOR信号途径。
最近，有研究人员探索了LAT1在膀胱癌中的表达情况和功能情况，并探究了一种LAT1特异性抑制剂JPH203在膀胱癌中的药理学活性情况。研究发现，LAT1在膀胱癌中的表达要比正常细胞更高。SiLAT1和JHP203能够抑制膀胱癌细胞的细胞增殖和迁移以及侵入能力。HPH203能够抑制90%的亮氨酸摄入。RNA-seq分析鉴定了类胰岛素生长因子结合蛋白5（IGFBP-5）是JPH203的一个下游靶标。JPH203还能够抑制MAPK/Erk、AKT、p70S6K和4EBP-1的磷酸化活性。多变量分析阐释了LAT1的高表达是总生存的一个独立预后因子（HR3.46，P=0.0204）。具有高LAT1和IGFBP-5表达的患者具有低表达患者显著更短的总生存（p=0.0005）。另外，高LAT1的表达与高等级、病理T阶段、LDH和NLR相关。
最后，研究人员指出，LAT1能够明显的导致膀胱癌的恶化。使用JPH203靶向LAT1可能是膀胱癌治疗的一种新的治疗选择。
尽管晚期膀胱癌总体上预后不良，一部分患者阐述了对免疫检查点抑制剂仍旧有持续的响应。已有证据表明了对免疫检查点抑制剂的响应也许跟肿瘤微环境中免疫浸润的类型和程度相关。
最近，有研究人员通过对分子亚型和组织病理变异分层评估了免疫标记。研究人员通过组织芯片使用了一系列的泌尿肿瘤（UCs）案例，这些案例的组织变异和分子亚型之前已经建立。研究人员还在肿瘤浸润免疫细胞中通过免疫组化技术评估了PD1、CD3、CD8和CD68的表达，还评估了PD-L1在肿瘤微环境中的表达情况。通过半定量对每个标记进行了评分（得分0-3），并使用聚合的方法使用标记分数对肿瘤进行了聚类分析，并分析了标记、组织和分子亚型之间的相关性。研究发现，PD-L1的在肿瘤微环境中的表达与CD3、CD8和慢性炎症的存在显著相关。泌尿系肿瘤可以基于标记表达分为高免疫和低免疫。高免疫中具有更高的CD3、PD-L1和基因组不稳定分子亚型，表明了其对免疫检查点可能有响应。另外，研究人员在膀胱癌免疫标记中还鉴定了一定程度的瘤内异质性。
泌尿系统感染（UTI）主要是大肠杆菌通过肠道-粪便-尿道上行途径引起的。最近的研究发现引起UTIs的大肠杆菌株系（肠外致病大肠杆菌ExPEC）与肠道致病性菌株和正常的共生菌株不同。进一步的研究发现，包括家禽和猪肉的肉类是ExPECs的主要来源。素食主义者不吃肉，并且理论上应该更少的接触ExPEC。然而，目前还没有研究调查是否素食者的饮食能够减少UTI的风险。
最近，有研究人员调查了素食者饮食与UTI风险之间的相关性。研究人员在2005年到2014年前瞻性的调查了9724名无UTI的佛教人员。在10年的跟踪调查期间，661名人员发生UTI。研究人员通过食物频率问卷调查了饮食情况，并在调整了年龄、性别、教育水平、引用酒精、抽烟、高血压、糖尿病、高血脂和诱发UTIs的疾病条件后，利用Cox回归分析评估了素食饮食与UTI风险的相关性。研究发现，整体上来讲素食饮食与风险降低16%相关（HR： 0.84， 95%CI： 0.71-0.99）。另外，亚群分析表明了素食饮食和UTI的保护性关系主要在女性（HR： 0.82， 95% CI： 0.69-0.99）、不抽烟（HR： 0.80， 95% CI： 0.67-0.95）和简单的UTI（HR： 0.81， 95% CI： 0.68-0.98）中发现。
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