癌症免疫疗法为何不是总有效？提醒你看看这个基因！
2017-02-16 佚名 生物探索
癌症免疫疗法耐药性问题已成为该领域热门的研究方向之一。本月初，小编曾在《一年25个里程碑！免疫疗法“战胜”癌症，靠的是实力》一文中总结了2016年科学家们在这一方面的研究进展。其中，有两篇重要的成果与JAK相关。近期发表在Cancer Discovery上的一项研究再次证实了JAK突变在形成耐药性中发挥了重要作用。
近几年，癌症免疫疗法飞速发展，为患者带来了新的希望。然而，尽管癌症免疫疗法能够使患者产生前所未有的持久响应，但大部分患者并不能获益于这类新疗法。一些患者在响应免疫疗法一段时间后病情会再次复发。几种常见的癌症类型都表现出了非常低的响应率，如乳腺癌、前列腺癌和结肠癌。此外，研究人员还观察到，相同患者中的不同肿瘤也具有异质性的响应（下图）。
癌症免疫疗法耐药性问题已成为该领域热门的研究方向之一。需要注意的是，在考虑免疫疗法耐药性机制时，研究人员需要认识到，每个患者的免疫响应是动态的、不断发展的。这既是患者自身环境和遗传因素的结果，也是一些治疗干预措施带来的结果，包括手术、化疗、放疗以及免疫治疗。抗肿瘤免疫反应能够被这其中的多种因素影响。
本月初，小编曾在《一年25个里程碑！免疫疗法“战胜”癌症，靠的是实力》一文中总结了2016年科学家们在这一方面的研究进展。其中，有两篇重要的成果与JAK相关。近期发表在Cancer Discovery上的一项研究再次证实了JAK突变在形成耐药性中发挥了重要作用。
Cancer Discovery：为何一些患者不响应PD-1抗体治疗？
在这篇题为“Primary Resistance to PD-1 Blockade Mediated by JAK1/2 Mutations”的论文中，来自加州大学洛杉矶分校（UCLA）的科学家们证实，肿瘤中携带基因突变JAK1 或 JAK2的患者很少能够受益于或者无法受益于免疫疗法药物pembrolizumab（一种PD-1抗体）。
据悉，这一研究历时两年，分析了接受pembrolizumab治疗的黑色素瘤和结肠癌患者的活检样本。研究人员还在48种黑色素瘤细胞系中研究了JAK1 或 JAK2突变带来的影响。
该研究还发现，JAK1 或 JAK2基因突变会导致癌细胞上PD-L1分子表达下调。PD-L1是表达在癌细胞表面的一种免疫生物标志物。Pembrolizumab需要有丰富的PD-L1存在才能有效地攻击癌细胞。
NEJM：PD-1免疫疗法耐药性之谜首次被揭开
事实上，该研究小组去年发表在NEJM（题目：Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma）上的一项研究已经首次揭示了JAK突变在免疫疗法耐药性的关键作用。
该研究中，科学家们描述了如何利用全基因组测序技术鉴定PD-1抗体治疗后肿瘤产生获得性免疫抵抗背后的机制。参与该研究的黑色素瘤患者肿瘤响应pembrolizumab治疗超过6个月后病情复发。
研究检测到的遗传变异与两个信号通路有关。第一个通路的改变导致肿瘤细胞缺乏对干扰素-γ的响应，涉及JAK1 和JAK2编码基因的功能缺失突变。研究发现，肿瘤在基线状态时并没有检测到JAK突变，但在复发时这种突变产生了。第二个通路的改变与细胞毒性T细胞的逃逸机制相关，具体涉及到的是β-2-微球蛋白（beta-2-microglobulin，B2M）编码基因的突变。
Impact of JAK mutations on IFNγ signaling
Cell：JAK抑制剂，克服免疫疗法耐药性
根据上述研究结果，UCLA的科学家们确定了为什么一些晚期黑色素瘤或结肠癌患者无法响应免疫检查点抑制剂疗法。目前，他们正在研究携带JAK1和JAK2突变的动物模型，以期能够帮助开发出新的、改善的联合疗法，用于那些不响应PD-1抗体治疗的患者。
小编注意到，去年发表在Cell杂志上的一项研究（题目：Tumor Interferon Signaling Regulates a Multigenic Resistance Program to Immune Checkpoint Blockade）已经证实，JAK抑制剂可能有助于对检查点抑制剂免疫治疗药物不作出反应的患者克服耐药性。文章还指出，关闭干扰素（IFN）通路对肿瘤耐药性非常关键。JAK抑制剂不仅能提高检查点抑制剂的疗效，甚至不用将它们进行联合使用，从而避免了随之而来的严重副作用。
编辑推荐：Cell发表免疫疗法耐药性重要综述文章
在最新一期的Cell专刊中，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Padmanee Sharma博士联合其他3位研究者发表了一篇与免疫疗法耐药性相关的综述（题目：Primary， Adaptive， and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy）。
文章中，作者们将耐药性分为三类：初始耐药性、适应性免疫耐药性以及获得性耐药性（见上图），详细总结了初始和适应性耐药性的肿瘤-细胞-内在因素和外在因素，汇总了获得性耐药性相关的成果，总结了与监控及克服耐药性相关的研究进展。作者们表示，阐明这些机制将为克服免疫疗法耐药性提供重要的线索。【详细】
原始出处：
Sharma P,Hu-Lieskovan S,Wargo JA,et al.Primary， Adaptive,and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy.Cell.
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