Phytomedicine ：滋肾丸方可减轻糖尿病相关认知功能障碍

背景：糖尿病性认知障碍（DCI）在糖尿病患者中普遍存在，但其潜在机制尚不清楚，也没有较好的治疗药物。骨骼肌是糖尿病的重要病理器官。越来越多的证据表明，骨骼肌和大脑的交流对认知有重要作用，而犬尿氨酸(KYN)代谢是其中的一种媒介。大脑中大约80%的KYN在生理条件下来源于外周血，鉴于犬尿喹啉酸【KYNA，由犬尿氨酸转氨酶（KATs）催化】不穿越血脑屏障，循环血液中KYN转化为KYNA可能是预防和治疗DCI的关键策略。有研究表明，运动通过激活PGC-1α-PPARα通路，刺激骨骼肌中KATs的表达，并在循环血液中将KYN转化为KYNA，从而改善认知功能。因此，糖尿病患者PGC-1α-KYN通路的失调可能是认知障碍的另一个关键危险因素。

     在祖国医学中，DCI的主要发病机制为“毒伤脑络”和“肾精亏虚”，而“清热解毒”和“补肾保精”是主要的治则。通关丸（TGW）载于元代李东垣的《兰室秘藏》，又称滋肾丸（ZSW）或滋肾通关丸，由知母、黄柏、桂皮组成，常用于治疗良性前列腺增生和前列腺炎。为了寻找治疗DCI疗效良好的新方剂，在中医基础理论的指导下，根据DCI肾精亏虚的发病机制，以肉苁蓉代替桂皮，对该方进行了优化，增强了补肾作用。同时，将其命名为滋肾丸方(ZSWF)，进一步强调该方是经典方ZSW的优化方。初步结果发现，新方(ZSWF)与肉苁蓉配伍对DCI有很好的治疗效果，而原方(TGW)则没有。此外，考虑到认知功能障碍的治疗是一个漫长的过程，且知母、黄柏属寒性药物，故配伍温性的肉苁蓉，以中和其对胃肠道的损害。现代药理学研究也表明，这些中药不仅具有显著的神经保护作用，还能改善肌肉功能。

目的：从外周骨骼肌和脑通讯的角度，探讨ZSWF对DCI小鼠认知功能的影响及其机制，为临床预防和治疗DCI提供新的策略和处方。

方法：采用腹腔注射链脲佐菌素(STZ)联合高脂饮食诱导DCI，不同剂量的ZSWF提取物灌胃8周，每日1次。评估认知功能（水迷宫实验）和骨骼肌功能（握力试验、肌肉重量、HE染色四头肌横断面），测量突触可塑性（突触蛋白突触素SYN、突触后密度蛋白PSD-95在DCI小鼠海马中的表达）和l型氨基酸转运蛋白(LAT1)。检测海马、外周血和骨骼肌中KYN及其代谢物和代谢酶。测定骨骼肌过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子1α (PGC-1α)和过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)。

结果：与健康小鼠相比，DCI小鼠出现认知功能下降和骨骼肌功能异常，并有脑、循环血、骨骼肌中KYN代谢失衡。ZSWF给药8周后，DCI小鼠的认知功能、突触可塑性和骨骼肌功能明显减弱。此外，ZSWF显著降低了DCI小鼠脑、循环和骨骼肌中KYN的代谢。ZSWF激活DCI小鼠骨骼肌PGC1α-PPARα。

结论：上述结果表明，骨骼肌PGC1α-PPARα信号异常介导的KYN代谢紊乱是DCI的病理机制之一，ZSWF可通过激活骨骼肌PGC1α-PPARα信号，增加了骨骼肌KATs的表达，维持KYN代谢稳态，最终提高突触可塑性，提高认知能力。这为ZSWF临床治疗DCI提供一定的理论支持。

文献来源：

Yin Q, Zhang L, Han X, et al. Zi Shen Wan Fang regulates kynurenine metabolism to alleviate diabetes-associated cognitive impairment via activating the skeletal muscle PGC1α-PPARα signaling [published online ahead of print, 2022 Feb 22]. Phytomedicine. 2022;99:154000. doi:10.1016/j.phymed.2022.154000