糖尿病合并慢性乙型肝炎的治疗进展

    糖尿病和慢性乙型肝炎作为我国的常见病、多发病，尽管尚无确切流行病学资料，但糖尿病合并慢性乙型肝炎在临床工作中经常遇到。肝脏是重要的消化器官，感染乙型肝炎病毒（HBV）后，可能由于糖代谢异常、胰岛素抵抗、病毒对胰岛细胞的直接或免疫介导间接损伤而影响血糖，甚至合并肝性糖尿病。
    糖尿病如并发脂肪肝，肝细胞脂质沉积、脂肪变性，加重肝脏损伤，同时是发展为肝硬化或（和）肝癌的独立危险因素。本文就糖尿病合并慢性乙型肝炎的治疗作一简要概述。
    1  糖尿病合并慢性乙型肝炎患者糖尿病的治疗
    1.1   治疗原则：①肝炎合并糖尿病，保肝降糖治疗；（参肝源性糖尿病，保肝为主；③糖尿病或降糖药物肝损害，停用口服降糖药，避免含糖制剂，控制饮食，给予保肝及胰岛素控制血糖。
    1.2   治疗方案：①空腹血糖<8.3mmol／L，控制饮食及含糖制剂应用；②空腹血糖8.3～11.1mmoL／L，合并轻度肝功能损害，控制饮食及含糖制剂应用，应用口服降糖药物；③空腹血糖>11.1mmoL／L，合并严重肝功能损害，控制饮食，避免含糖制剂应用，胰岛素控制血糖。
    1.3  合理用药
    1.3.1  磺脲类  该类药物主要作用是刺激胰岛B细胞，促进胰岛素分泌，不依赖血糖浓度，前提是机体尚保存相当数量（>30％）有功能的胰岛B细胞。目前常用二代药物，如格列本脲（优降糖）、格列吡嗪（美吡达、瑞易宁）、格列齐特（达美康）、格列喹酮（糖适平）和格列美脲（亚莫利）等。
    该类药物大部分通过肝脏代谢，有不同程度的肝脏损害。严重肝炎及肝硬化者禁忌；轻度肝炎、早期肝纤维化、肝功能损伤较轻者，选择不良反应少、对肝肾损害轻的药物，如达美康（80mg，1日2次）、糖适平（15nlg，1日3次）。治疗中应监测肝肾功能，防止低血糖（特别是与短效胰岛素联合时）。
    1.3.2  格列奈类  该类药物是快速作用的胰岛素促泌剂，降糖作用快而短，主要用于控制餐后高血糖，低血糖发生率低。目前常用的有瑞格列奈（诺和龙）、那格列奈（唐力）。此类大部分肝脏代谢，主要通过胆汁排泄，理论上讲轻度肝功能损害可以应用。
    1.3.3  双胍类  主要作用为抑制肝葡萄糖输出，也可改善外周组织对胰岛素敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用。目前常用二甲双胍（0.25-0.59，1日3次），因本类药物有消化道不良反应，故肝功能代偿较好者可以应用，否则应慎用或禁用。
    另外，严重心肺疾患有低血压、缺氧禁用，同时核苷酸类似物抗病毒和二甲双胍均有乳酸酸中毒风险，避免同时应用。
    1.3.4  格列酮类  为胰岛素增敏剂，主要刺激外周组织的葡萄糖代谢降低血糖，同时有改善血脂谱等作用。目前常用罗格列酮（文迪雅）和吡格列酮（艾汀），因第一代药物曲格列酮有肝功能损害而死亡的病例，故新一代药物安全性有待观察，目前慎用。另外，贫血、水肿、心功能不全应慎用或禁用。
    1.3.5  α葡萄糖苷酶抑制剂  主要通过抑制小肠黏膜刷状缘α葡萄糖苷酶，从而延迟淀粉、糊精及双糖的吸收，推迟并降低餐后血糖升高。目前常用阿卡波糖（拜糖平）。本类药物无明显全身不良反应，仅有腹胀、腹泻、胀气，偶有轻度肝功能损害，较上述口服降糖药相对安全。
    1.3.6  胰岛素  主要作用为抑制肝脏葡萄糖产生，刺激内脏组织（肝和胃肠道）对葡萄糖的摄取及促进外周组织（骨骼肌、脂肪）对葡萄糖的利用等。适用于1型糖尿病、2型糖尿病合并严重急慢性并发症或合并症等，临床上有短效、中效及长效制剂。
    因血糖自我调节能力随肝脏损害严重程度而下降，故中度以上肝功能损害时，一方面应该采用强化胰岛素治疗方案严格控制血糖，降低糖尿病肝脏损害；另一方面应该严密监测血糖、肝功能，及时调整胰岛素用量，防止低血糖发生。
    有学者认为，肝炎合并糖尿病时，血糖可控制在稍高水平，以保证肝脏有较多的血糖供应，避免低血糖发生。同时治疗后随肝功能好转情况及血糖水平可逐渐减少胰岛素用量，甚至停用。
    2  糖尿病合并慢性乙型肝炎患者慢性乙型肝炎的治疗
    2.1  治疗原则： 主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、降酶、抗纤维化和对症治疗。其中，抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
    2.2  治疗方案：
    ①肝功能正常，提示肝脏组织无炎症或炎症程度很轻，同时可能免疫耐受，干扰素或核苷酸类似物药物治疗效果差，故不进行抗病毒治疗；
    ②肝功能轻度异常（ALT<2×ULN），存在争议，除非有影像学或病理学方面明确的炎症活动，一般不予抗病毒治疗；
    ③ALT（2～5）×ULN，TBil<2×ULN，可应用干扰素或核苷酸类似物药物抗病毒治疗及保肝治疗等；④ALT>5×ULN，TBil>2×ULN，应用核苷酸类似物药物抗病毒治疗、免疫调节剂及保肝治疗等。
    2.3  合理用药
    2.3.1  干扰素-α  主要作用包括直接抗病毒、免疫调节及抗纤维化等，目前常用普通干扰素一仅（IFN-α）和长效聚乙二醇干扰素（包括PEG IFN-α2a和PEG IFN-α2b）。本类药物的优点是疗程相对固定，HBeAg血清学转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少。其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。
    由于慢性肝炎、肝硬化患者糖耐量下降，干扰素应用后可能损伤胰岛β细胞，使一些有糖尿病倾向、隐性糖尿病诱发临床糖尿病，或使原糖尿病病情加重、血糖控制不理想，甚至诱发糖尿病酮症酸中毒。
    因此，失代偿性肝硬化合并糖尿病禁用干扰素，慢性乙肝、早期肝纤维化合并糖尿病慎用干扰素，应根据肝病及糖尿病严重程度来考虑。对肝功能损害较轻、血糖控制满意的患者，可谨慎使用干扰素，并严密监测肝功能、血糖和不良反应等，随时停药。建议明显肝功能（ALT>5×ULN，TBil>2×ULN）损害时不用干扰素。
    2.3.2  核苷（酸）类似物药物  主要作用为抑制病毒核酸的复制，而发挥抗病毒作用。目前常用拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定。本类药物优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，如知情同意可用于肝功能失代偿者；其缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。
    其中拉米夫定、阿德福韦临床证据较多，费用相对低，但耐药率高；而恩替卡韦耐药率低，并且能有效抑制对拉米夫定、阿德福韦耐药的病毒复制。近来上市的替比夫定目前尚无糖尿病患者应用的临床资料，且有替比夫定相关横纹肌溶解，甚至乳酸酸中毒的文献报道，应谨慎与口服降糖药（特别是二甲双胍）联合应用。
    2.3.3  抗炎保肝治疗  可有效抑制肝组织炎症，减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有抗炎、抗氧化、保护肝细胞及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标。联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基酸转氨酶，特别是ALT水平。
    但是抗炎保肝治疗不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高，或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而导致不良反应。
    2.3.4  免疫调节治疗  目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽α1可增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全。对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷（酸）类似物治疗的患者可以应用。
    总之，目前糖尿病合并慢性乙型肝炎的治疗尚缺乏大规模的随机对照双盲试验结果，尚无统一的治疗规范，临床工作中应注意积累数据，提高认识，进行个体化治疗。
    文章来源：中国临床医生杂志2012;40（4）：21-23