妇科恶性肿瘤保留生育功能：是希望，抑或是陷阱？

本文系张师前教授应《中华临床医师杂志》之稿约所撰写的述评，时发表于2015年第1期，虽时过境迁，但文章的总体观点仍有可鉴。文章简述了子宫颈、子宫内膜以及卵巢恶性肿瘤患者保留生育功能治疗的指征、方法及预后，评价了妇科恶性肿瘤保留生育功能治疗对患者生育力的影响，介绍了生殖医学技术尤其是冷冻技术的发展对于妇科恶性肿瘤保留生育功能治疗的助力，权衡了患者的获益及风险。分析认为，妇科恶性肿瘤患者保留生育功能治疗既给患者带来了希望，又为临床诊疗布下了陷阱，妇科恶性肿瘤保留生育功能治疗需多学科协作、全面评估病情，鼓励患者参与多中心临床研究，将是未来的研究方向。

关键词：妇科恶性肿瘤；保留生育功能

Conservative Treatment for Gynecologic Tumors:Hope or Trap?

Abstract:More and more women in their reproductive age of group suffer from gynecologic tumors.This has aroused much interest in recent years.This review aims to address thegeneral situation of gynecologic tumors and also retrospectes the reproductive outcome of the patients who were treated with the conservative therapy.The development of reproductive medicine, especially the freezing technology promotes the conservative treatment of the gynecologic tumors.Based on all the aspects,we think that conservative therapy for gynecologic tumors brings also hope and trap to clinic diagnosis and treatment.In the future we needmultidisciplinary collaboration, comprehensive evaluation and encourage patients to participate in multicenter clinical research.

Key words: Gynecologic tumors；Conservaive treatment；fertility sparing surgery

近年来，妇科恶性肿瘤逐渐呈年轻化的趋势，并且随着诊疗手段的不断完善以及全民健康意识增强，更多的妇科恶性肿瘤能够得到早期诊断。以往妇科恶性肿瘤的处理主要是手术治疗（通常包含子宫、双侧附件切除，盆腔淋巴结切除术）并辅以放疗、化疗等综合治疗。这种传统的治疗方式，使患者永久丧失了生育能力，对年轻尤其是未生育或有再次生育要求的患者而言，不啻于“釜底抽薪”。惟其如此，年轻妇科恶性肿瘤患者的治疗既要考虑“治病”兼须考虑“救人”，亦即保留患者的生育与生理功能。2006年美国临床肿瘤学会制定了第一个包括成人和儿童的肿瘤患者保留生育功能诊治临床指南^[1]；我国亦于2014年4月由中华医学会肿瘤学分会颁布了《妇科恶性肿瘤保留生育功能临床诊治指南》^[2]。然而，毋庸置疑的是，该领域目前仍有诸多问题亟待解决，很多方面远未达成共识甚至存有争议。尽管目前已积累了丰富的临床资料和大宗的循证医学证据，凡此都不能改变这样一种事实，即妇科恶性肿瘤保留生育功能的治疗是一把“双刃剑”，既给患者带来了生育希望，也可能为临床诊疗布下了陷阱，这促使我们在严格掌握适应症的前提下综合评价患者病情，多学科合作，合理选择治疗方式，积极进行受孕指导，必要时行助孕治疗，最大限度为患者提供个性化的治疗方案。 

一、目前妇科恶性肿瘤保留生育功能治疗的现状

（一）子宫颈癌

据统计，约有43%的宫颈癌患者初次诊断时处于生育年龄期间。因此，传统的宫颈癌根治术已经不能适应当代医学的发展和患者的实际需求。1994年首次提出腹腔镜阴式广泛性宫颈切除术(laparoscopic vaginal radical trachelectomy,LVRT) 治疗早期宫颈癌。其切除范围为将宫颈在子宫峡部截断，连同部分宫颈旁组织（主韧带）及阴道组织一并切除，将阴道壁缝合于子宫颈峡部，保留子宫体，并行盆腔淋巴结清扫术。目前，宫颈广泛性切除术可经阴、开腹或腹腔镜进行，该术式优点在于保留患者子宫、卵巢，从而保留了患者生育能力，翻开了宫颈癌保留生育功能治疗的新篇章，被视为20世纪宫颈癌治疗的发展标志。

中华医学会肿瘤学分会制定的《妇科恶性肿瘤保留生育功能临床诊治指南》中，明确了早期宫颈癌患者行子宫颈广泛切除术的指征：①渴望生育的年轻患者；②患者不存在不育的因素；③肿瘤直径≤50px；④临床分期为Ⅰa2或Ⅰb1期；⑤鳞癌或腺癌；⑥阴道镜检查未发现子宫颈内口上方有肿瘤浸润；⑦区域淋巴结无转移^[2]。期别较早的宫颈癌包括Ⅰa1和Ⅰa2期子宫颈鳞癌和Ⅰa1期子宫颈腺癌，且淋巴血管间隙未受累，均可应用子宫颈锥切术进行治疗。但须确认切缘病理组织学阴性。关于该术式安全性的研究，Dargent^[3]报道22例行LVRT的患者有3例复发，所有复发者病灶直径均＞50px。故作者认为该术式对于严格把握适应症的患者是安全的。

有学者^[4]回顾分析了LVRT术后患者的生育情况，74%的患者从未妊娠，术后31例患者共妊娠50次，早期、中期流产率分别为16%、4%；早产率16%，足月分娩率56%；另有4%尚未分娩。北京协和医院^[5]资料表明阴式VRT后妊娠率为45%，但早产率较高。这些回顾性分析为年轻的宫颈癌患者保留生育功能的治疗带来了希望，但我们应客观看待该术式的弊端，即与宫颈机能不全、上行性感染等相关的妊娠自然流产率较高。因此，笔者认为LVRT术中同时行子宫颈环扎术是合理而必要的。

（二）子宫内膜癌

子宫内膜癌约有20%-25%发生于生育年龄，40岁以下的患者所占比例已由1%-8%增至13.3%^[6]。因早期子宫内膜癌预后较其它妇科恶性肿瘤相对较好，故对子宫内膜癌保留生育功能的研究起步较早。1961年就有报道应用孕激素成功治疗晚期或复发性子宫内膜癌。

年轻有生育要求的高分化子宫内膜样腺癌患者，宫腔镜检查结合MRI确认病变局限在子宫内膜、无肌层浸润、子宫外扩散及淋巴结受累，孕激素受体表达阳性的患者可行孕激素治疗。治疗前应详细询问病史，评估患者全身状况及病变程度，排除孕激素治疗禁忌症，并使患者充分知情同意。最常用的方法是大剂量高效孕激素，其它疗法尚有促性腺激素释放激素激动剂、左炔诺孕酮宫内缓释系统、芳香化酶抑制剂以及降脂减肥等综合治疗。3个月为一个疗程，疗程结束后重新评估病情变化，制定下一步治疗计划。目前关于保守治疗药物的治疗剂量和治疗时间尚未统一，多主张在病理完全缓解后再至少巩固治疗2-3个月。62%-76%的Ⅰ期、高分化的子宫内膜癌患者在孕激素治疗开始的3-9个月内有很好的反应，且大多数患者获得长期缓解 ^[7-8]。完全缓解后6个月可妊娠。新近的文献报道早期子宫内膜癌通过孕激素治疗完全缓解率为77.7%，5年无进展生存率为68%，口服孕激素联合左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗的完全缓解率高达87.5%，全部病例未见进展，3例患者治疗后自然受孕^[9-10]。Niwa等^[11]观察了12例年龄小于35岁的Ⅰa期子宫内膜癌患者，醋酸甲羟孕酮治疗6-10个月，随诊30个月以上，所有患者均获缓解，7例接受体外受精-胚胎移植（IVF-ET）技术助孕治疗，5例足月分娩，8例复发，4例切除子宫，无远处转移和死亡。由此作者认为孕激素治疗是有效可行的，但复发率较高，故有学者建议子宫内膜癌患者完成生育后，尽管综合监测无肿瘤存在，宜应预防性切除子宫。

（三）卵巢恶性肿瘤

卵巢恶性肿瘤是否可行保留生育功能的手术主要取决于患者的年龄、病理分型以及手术病理分期。

1.上皮性卵巢癌：文献报告有3%~17%的上皮性卵巢癌发生在小于40岁的妇女^[12]。以往对于年轻的有生育要求的Ⅰa期、病理分化程度为高分化、包膜完整、局部淋巴结无浸润、腹水细胞学阴性、对侧卵巢活检及高危区域活检阴性及有良好随访条件的上皮性卵巢癌患者可行保留生育功能的手术治疗，有作者^[13]荟萃分析了552例保留生育功能手术治疗上皮性卵巢癌病例，其中479例为Ⅰ期；44例为Ⅱ期；23例为Ⅲ期，肿瘤组织病理学分型包括粘液性囊腺瘤275例、浆液性肿瘤208例、子宫内膜样肿瘤41例、透明细胞瘤19例以及混合型上皮瘤等9例，随访时间6-24个月，复发率为14%，仅有12例死亡，术后总妊娠率47%。作者通过系统评价得出结论，早期上皮性卵巢癌患者保留生育功能治疗后，其生存率与根治性手术相比并无明显降低，认为这种术式是安全的。基于大量回顾性分析，2014年NCCN又将指征扩大到不计分化程度的Ⅰc期患者，然而由于缺乏大样本前瞻随机对照研究（目前这钟的研究很难实现），上皮性卵巢癌保留生育功能的手术在很多方面尚存争议。多数学者认为需持谨慎态度，必须严格把握适应症，并严密随诊与监测。

2.卵巢恶性生殖细胞肿瘤：卵巢恶性生殖细胞肿瘤具有以下特点：①多发于年轻妇女或幼女（17～21岁）；②多为单侧（无性细胞瘤双侧发生率为10～20％，其余<5％）；③对化疗高度敏感（PVB或PEB）；④复发多不累及子宫及对侧附件；⑤切除对侧卵巢和子宫并不改善预后；⑥有较好的肿瘤标记物（AFP、HCG）；⑦未成熟畸胎瘤通过治疗可向成熟逆转。临床对于此问题研究较多，结论也较明确，国内外多篇文献报道卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能治疗对患者预后及生育功能无明显影响^[14,15]。近年来，卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者保留生育功能治疗已经达成共识，作为治疗的基本原则，不受期别限制。但需注意的是卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能手术后辅助化疗对卵巢功能可能造成的损伤问题。多数报道认为这只是一过性的，停药后2-3个月月经恢复来潮^[16]。目前应用最多的化疗前保护卵巢的方法是应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)，抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，干扰卵泡生成。但分歧意见则认为，GnRHa是否确实能在放化疗过程当中起到保护患者生育功能的作用仍有待探讨和商榷^[17]。

二、妇科恶性肿瘤保留生育功能治疗对患者生育力的影响

直观而言，妇科恶性肿瘤患者保留生育功能便是保留了生育器官，但保留生育器官意味着保留了患者的生育功能吗？答案显然不是。保留生育功能手术的机械干预、术后的辅助治疗对卵巢功能的损害依然悬而未决。放化疗造成女性卵巢功能严重损伤和卵巢早衰对于年轻有生育要求的女性以及临床医生而言都是一个严重的打击，这不得不另辟蹊径，寻求辅助生育技术的帮助。

化疗对于卵巢的影响因素包括患者的年龄、化疗药物种类及剂量等。因此，化疗方案的选择也至关重要，应尽量选择有效且对卵巢功能损伤小的药物。已经有研究证明烷化剂类药物的卵巢毒性大于铂类药物和抗代谢药物，年龄越大，其影响越大；药物使用间隔时间越短，累计剂量越大，对卵巢的损伤也越大。目前对于化疗过程中卵巢功能保护的研究主要集中在卵巢抑制、卵巢组织冻存、卵母细胞冷冻以及胚胎冷冻等生殖内分泌治疗方面。动物实验证实，尽管化疗对卵巢是有损伤的，但化疗药物代谢迅速，并不增加致畸及早产风险。建议完成化疗到妊娠的间隔时间至少半年以上。

放疗对卵巢功能的损伤是不可逆的。除了对卵巢功能的影响之外，放射治疗对子宫也有影响，尤其对于儿童及青春发育期女性，经受放疗后子宫容量减小，子宫内膜血流量减少。接受过盆腔内照射的女性，妊娠后流产及其他妊娠并发症显著增多。需要接受盆腔放疗患者，在手术治疗时或放疗前，将卵巢移出盆腔照射范围，以直接减少卵巢接受放射线剂量。但是也有研究认为，卵巢移位后血液供应减少，同时由于放疗辐射射的问题，卵巢移位后仍有约10%-14%的患者卵巢功能并未得到有效保护^[18]。

三、辅助生育技术在妇科恶性肿瘤保留生育功能治疗中的应用 

随着生殖医学、组织学以及生物工程学的发展，妇科恶性肿瘤保留生育功能治疗必将迈入包括妇科肿瘤学、放疗学、病理学、生殖医学以及医学伦理学等多学科合作的新领域。

（一）冷冻技术

1.胚胎冷冻

胚胎冷冻技术目前在生殖医学领域应用非常广泛。IVF-ET治疗不孕症的患者，将新鲜胚胎移植后剩余的胚胎冷冻已经成为一种常规。对于需要保留生育功能的妇科恶性肿瘤患者，行胚胎冷冻已是一种非常成熟的方法。其治疗过程包括卵巢刺激、穿刺取卵、体外受精及胚胎冻存等过程。该过程在患者接受放、化疗之前进行，得到优质胚胎后再进行放、化疗，然后择期行冻融胚胎移植，以期受孕。经典的卵巢刺激方案一般认为受到月经周期的限制，有学者认为这可能会延误肿瘤的治疗，令人欣慰的是近年来对于卵巢储备功能不良的患者的研究发现，在月经周期的任意时间刺激卵巢都能够得到成熟卵泡^[19]。刺激卵泡发育的一个结果是体内雌激素水平上升，激素敏感型的肿瘤患者需考虑高水平雌激素促进肿瘤生长的问题。应用芳香化酶抑制剂来曲唑能在一定程度上解决这一问题。一方面来曲唑能刺激卵巢，另一方面，它也能降低体内雌激素水平。另外，对于子宫内膜癌患者，高水平的雌激素可能引起子宫内膜癌复发，如需辅助生育技术治疗，需采用温和的卵巢刺激方案，避免过高的雌激素对子宫内膜产生不良影响。

2．卵母细胞冷冻

卵母细胞冷冻在未婚患者有更重要的意义。其与胚胎冷冻技术治疗的差异在于卵巢刺激获卵后无体外受精过程，直接将获得的卵母细胞冻存，待患者需要时将卵母细胞复苏，再行IVF-ET。随着近年来玻璃化冷冻技术的发展，卵母细胞冷冻技术的成功率逐年提高，冷冻卵母细胞受精率、胚胎种植率与新鲜卵母细胞相似^[20]。卵巢刺激获得成熟卵母细胞约需1-2周的时间，理论上也有可能延误肿瘤的治疗。未成熟卵母细胞体外培养技术的日趋成熟可避免这一弊端。这一技术在辅助生殖领域也是一项较新的技术，尚未广泛应用于临床。但笔者相信，在不远的将来，未成熟卵母细胞体外培养会为需要立即开始肿瘤治疗或者不适宜进行卵巢刺激的患者带来福音。

3．卵巢组织冷冻

卵巢组织冷冻是辅助生殖领域研究的热点。肿瘤手术的同时取出部分卵巢组织或卵巢，进行冻存，在肿瘤治疗完成后解冻卵巢组织，检测其功能，并检查是否存在肿瘤细胞，之后再将卵巢组织移植回体内。1994年及2004年分别报道了动物及人体卵巢组织冻存移植后获得活产的试验^[21,22]。

（二）卵巢功能保护

卵巢是珍稀的资源，卵子在女性出生前均已形成且无法再生。因此，如果在肿瘤辅助治疗过程中无法有效的保护卵巢组织，那么保留生育功能的手术效果只可谓是“一厢情愿”，甚至是“水中月，镜中花”。目前临床常用的卵巢保护的手段主要是GnRHa的应用和卵巢移位。

GnRHa主要用于化疗前卵巢的保护。临床观察发现，青春期前的女性恶性肿瘤患者化疗后卵巢组织损伤较小，因此推测处于抑制状态的卵泡组织对化疗更能耐受，但其机制仍有待进一步研究。尽管GnRHa在生殖医学领域用于卵巢抑制已十分普及，但其抑制卵泡发育后是否确能保护卵巢免受化疗的损伤，目前仍存在较多争议。此外，值得注意的是，这类药物可能影响肿瘤细胞的凋亡和增殖从而影响化疗效果。卵巢移位前文已述及，不再赘述。

总之，妇科恶性肿瘤患者保留生育功能的治疗需综合考虑患者年龄、婚姻状况、生育要求、肿瘤分期、组织病理学诊断、卵巢功能评估等，根据患者及家属意愿，制定个体化的治疗方案。随着妇科临床诊治手段的不断完善、生殖医学技术的发展、生物工程学、药代动力学、医学伦理学甚至法学等学科的相互交叉渗透，妇科恶性肿瘤保留生育功能的治疗必然日趋完善和人性化。但是，我们也应该清醒的看到，现今对于妇科恶性肿瘤保留生育功能的研究绝大多属于回顾性分析，缺乏大规模、多样本前瞻性随机对照研究，且患者情况复杂多变，如评估失当、临床决策失误，可能给患者带来难以挽回的负面影响。“希望”与“陷阱”的争议或将还会继续。因此，对于妇科恶性肿瘤保留生育功能的治疗我们任重而道远，多学科协作、全方位评估病情，鼓励患者参与多中心临床研究，将是未来的研究方向。

参考文献（略）