2020 ASCO 消化道领域重磅研究新近进展大盘点！

因新冠疫情影响，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将采用线上会议的模式于5月29日-5月31日召开。ASCO年会一直是肿瘤研究领域的盛会，全世界的临床肿瘤学专家及学者聚在一起，分享最新研究进展成果，共话肿瘤研究新方向，推动肿瘤治疗的规范化和精准化。那在今年的ASCO大会口头汇报中，消化道领域有哪些重磅研究需要我们特别期待与关注呢，让我们一睹为快吧！

一、BEACON CRC研究: Encorafenib+西妥昔单抗联合Binimetinib治疗BRAF V600E基因突变转移性结直肠癌的疗效探索（摘要号 4001）

在转移性结直肠癌患者中，约有15%存在BRAF突变，而V600E是最常见的BRAF突变形式。存在BRAF突变的结直肠癌患者预后相对较差且治疗药物的选择非常有限。Encorafenib是一种口服的小分子BRAF激酶抑制剂，Binimetinib是一种口服的小分子MEK抑制剂，可靶向MAPK信号通路中的关键酶，而西妥昔单抗为表皮生长因子受体(EGFR)抗体，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而达到抑制癌细胞增殖的目的。

BEACON CRC是由Scott Kopetz教授团队牵头进行的一项随机、III期临床研究，旨在探索Encorafenib（ENCO）+Binimetinib（BINI）+西妥昔单抗（CETUX）三药联合方案及ENCO+ CETUX二药联合方案与标准化疗方案相比治疗已接受1~2种治疗方案后疾病进展的BRAF V600E突变、转移性结直肠癌患者。主要研究终点为总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。

所有符合纳入条件的患者被随机分为三药联合（ENCO+BINI+CETUX）组、两药联合（ENCO+ CETUX）组和标准化疗对照组（伊立替康+CETUX或FOLFIRI+CETUX）。研究结果显示，三药联合组患者的中位OS为9.3个月（95%CI，8.2-10.8），对照组患者的中位OS为5.9个月（95%CI，5.1-7.1），HR=0.60（95%CI，0.47-0.75）。两药联合组的中位OS是9.3个月（95%CI，8.0-11.3），与对照组相比的HR=0.61（0.48-0.77）。三药联合组、两药联合组及对照组患者的ORR分别为26.8%（95%CI，21.1%-33.1%），19.5%（95%CI，14.5%-25.4%），1.8%（95%CI，0.5%-4.6%）；≥3级以上不良反应的发生率分别为65.8%, 57.4% 和 64.2%。

BEACON CRC III期研究更新数据显示，与标准化疗相比，接受Encorafenib+西妥昔单抗联合或不联合Binimetinib方案均能够为治疗后进展的BRAF V600E基因突变转移性结直肠癌患者带来OS和ORR临床获益，三药联合组患者的生存获益更明显且安全性良好。

二、PRODIGE 23 研究：mFOLFIRINOX新辅助治疗可显著改善局部晚期直肠癌患者的生存预后（摘要号 4007）

PRODIGE 23是由法国Thierry Conroy教授团队牵头进行的一项III期、多中心临床研究，旨在探索新辅助mFOLFIRINOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+伊立替康+氟尿嘧啶）治疗方案在可切除的局部晚期直肠癌患者中的疗效。主要研究终点为3年无病生存（DFS）率，次要终点为ypT0N0率、OS和无转移生存（MFS）。

该研究将纳入的患者随机分组，A组患者接受术前放化疗、手术、6个月的术后辅助化疗。B组患者先接受6个周期的mFOLFIRINOX新辅助治疗，随后进行相同的术前放化疗、手术和3个月的辅助化疗。研究结果显示，A组和B组患者的ypT0N0发生率分别为11.7% vs 27.5%（P<0.001），DFS率分别为68.5% vs 75.7 %，（HR=0.69，P=0.034），MFS率分别为71.7% vs 78.8%，（HR=0.64， P<0.02）。在OS方面，A组患者3年OS率为87.7%，B组患者为90.8%（HR=0.65，P=0.077）。而且，研究显示mFOLFIRINOX新辅助治疗对患者后续接受放化疗和辅助化疗的依从性没有影响，两组患者手术并发症也无明显差异。

因此，PRODIGE 23研究表明对于可手术的局部晚期直肠癌患者，接受mFOLFIRINOX方案的新辅助治疗可显著提高患者ypCR率、延长患者的DFS和MFS，OS结果还未成熟，尚待观察。

三、RTOG 1010研究：曲妥珠单抗联合同步放化疗未能改善HER2过表达食管腺癌患者的DFS（摘要号4500）

曲妥珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可特异性地作用于HER2（人表皮生长因子受体-2）过表达的肿瘤细胞，抑制其增殖；曲妥珠单抗不仅本身具有抗肿瘤作用，还可以提高肿瘤细胞对化疗的敏感性，从而提高化疗的疗效。RTOG 1010是Howard Safran教授团队牵头进行的一项随机、开放的III期临床试验，旨在评估曲妥珠单抗联合同步放化疗（CXRT）在HER2过表达食管腺癌患者中的疗效。

该研究纳入新诊断的T1N1-2、T2-3N0-2的HER2过表达食管腺癌患者，随机1：1接受曲妥珠单抗+CXRT治疗或CXRT治疗。研究结果显示，CXRT+曲妥珠单抗组患者2年、3年和4年DFS率分别为41.8%、34.3%和33.1% ，CXRT组患者2年、3年和4年DFS率分别为40.0%、33.4%和30.1%，两组患者DFS率的差异未达到统计学意义 （p=0.85）。曲妥珠单抗+CXRT组和CXRT组患者的中位DFS分别为19.6个月（95%CI，13.5-26.2）vs 14.2个月（95%CI，10.5-23.0）（HR= 0.97，95%CI，0.69-1.36），中位OS分别为38.5个月（95%CI：26.2-70.4）vs 38.9个月（95%CI：29.0-64.5）（HR =1.01，95%CI，0.69-1.47）。两组患者在治疗相关毒副反应发生率方面近似。

该研究结果显示，对于HER2过表达的食管腺癌患者，曲妥珠单抗联合同步放化疗未能改善患者的生存预后。

四、KEYNOTE-061研究：帕博利珠单抗二线治疗可显著延长PD-L1阳性胃癌患者的OS（摘要号：4503）

胃癌患者经一线治疗后，后续可选择的方案不多且疗效有限，目前迫切需要一种新的药物或新的组合方案能够提高患者的生存获益。当前，免疫治疗在肿瘤领域的研究如火如荼，基于ATTRACTION 02和KEYNOTE-059研究，PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗已写入胃癌诊疗指南的三线治疗推荐。KEYNOTE-061是由来自耶鲁癌症中心Smilow肿瘤医院的 Charles S. Fuchs教授团队牵头进行的一项全球III期临床研究，该研究比较了帕博利珠单抗vs紫杉醇作为二线方案治疗胃癌患者的疗效与安全性。

该研究纳入经铂类+氟尿嘧啶一线化疗后进展的胃癌患者，按1：1随机给予帕博利珠单抗或标准剂量紫杉醇治疗。主要研究终点为PD-L1阳性CPS（联合阳性评分）≥1患者的OS及PFS（无进展生存）。研究结果显示，在PD-L1阳性（CPS≥1、CPS≥5、CPS≥10）患者中，帕博利珠单抗组患者的OS获益显著优于紫杉醇组患者，随着CPS评分的增加，帕博利珠单抗组患者的OS获益越明显。在PFS方面，两组患者的PFS未达到统计学差异；在ORR方面，帕博利珠单抗组患者的ORR要高于紫杉醇组，在CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗组的ORR最高，达到24.5%；而且，帕博利珠单抗组患者的中位缓解持续时间（DoR）也明显优于紫杉醇组（表1）。帕博利珠单抗组和紫杉醇组患者的药物治疗相关不良事件在总体人群中的发生率分别为53% vs 84%。

表1 KEYNOTE-061研究的主要疗效结果

因此，结合该研究结果，研究者认为，相比紫杉醇，帕博利珠单抗二线治疗可显著延长PD-L1阳性胃癌患者的OS，同时该药物具有更加良好的安全性。

五、ZGDH3研究：多纳非尼有望成为晚期肝癌患者的一线治疗药物（摘要4506）

ZGDH3是由我国秦叔逵教授团队牵头进行的一项开放性、随机、多中心II/III期临床研究，旨在评价多纳非尼对比索拉非尼作为一线药物治疗晚期肝癌患者的疗效和安全性。索拉非尼是目前晚期肝癌患者一线治疗的标准选择，多纳非尼是一种新型的多激酶抑制剂，能够抑制肿瘤细胞的VEGFR及PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，在既往的肝癌I期研究中显示了潜在的抗肿瘤效应。

该研究纳入了来自中国37个地区的未切除或转移性的晚期肝癌患者，按1:1随机分配至多纳非尼治疗组或索拉非尼治疗组，研究的主要终点是OS。结果显示，多纳非尼相比索拉非尼治疗能够为晚期肝癌患者带来明显的OS获益，中位OS 分别为12.0个月 vs 10.1个月，（HR=0.839，P=0.0446）；中位PFS分别为3.7个月 vs 3.6个月，P= 0.2824；客观缓解率分别为4.6% vs 2.7%，P=0.2448；疾病控制率分别为30.8% vs 28.7%，P=0.5532。多纳非尼组较索拉非尼组，患者出现3级或更严重不良事件（AEs）的发生率分别为57.4% vs 67.5% (P=0.0082)、导致治疗中断的AEs发生率分别为30.3% vs 42.5%（P=0.0013）。

该研究结果显示，相比索拉非尼，多纳非尼作为一线治疗药物可明显改善晚期肝癌患者的OS，而且具有更好安全性和耐受性，有望成为晚期肝癌的一线治疗的药物选择。这是继索拉非尼上市后十几年来，第一次在单药头对头的对比研究中，一种新型靶向药物的带来的生存获益不仅非劣效且优于索拉非尼，这是令人振奋的突破性研究成果，具有重要的临床意义，为晚期肝癌患者带来了新的药物选择和延长生存的希望。

以上为2020 ASCO口头汇报摘要中消化道肿瘤领域相关的研究进展内容速递，包含了结直肠癌、食管癌、胃癌、肝癌等重磅III期研究成果的汇报，希望大家能够关注最新研究进展、丰富自身肿瘤诊疗经验并应用于临床实践中，共同推动我国肿瘤诊治精准化、规范化及个体化的进程。

参考文献

1. Encorafenib plus cetuximab with or without binimetinib for BRAF V600E

metastatic colorectal cancer: Updated survival results from a randomized,

three-arm, phase III study versus choice of either irinotecan or FOLFIRI plus

cetuximab (BEACON CRC).

2. Total neoadjuvant therapy with mFOLFIRINOX versus preoperative chemoradiation in patients with locally advanced rectal cancer: Final results of

PRODIGE 23 phase III trial, a UNICANCER GI trial.

3. Trastuzumab with trimodality treatment for esophageal adenocarcinoma

with HER2 overexpression: NRG Oncology/RTOG 1010.

4. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated patients with

PD-L1–positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer (GC):

Update from the phase III KEYNOTE-061 trial.

5. Donafenib versus sorafenib as first-line therapy in advanced hepatocellular

carcinoma: An open-label, randomized, multicenter phase II/III trial.