Nat Commun：江苏师范大学李荣鹏/永平石等合作发现诱导肺炎克雷伯菌感染后肺泡巨噬细胞焦亡的作用机制

环状RNA（circRNA）家族是一组内源性非编码RNA（ncRNA），在炎症、癌症和心血管疾病等多种生理病理过程中发挥关键作用。然而，仍不清楚其在调节先天免疫反应中的作用。

2024年7月8日，江苏师范大学李荣鹏、永平石及遵义医科大学何思思共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“CircCDC42-encoded CDC42-165aa regulates macrophage pyroptosis in Klebsiella pneumoniae infection through Pyrin inflammasome activation”的研究论文，该研究确定了一种由circRNAcircCDC42编码的蛋白质细胞分裂周期42 (CDC42)−165aa，在肺炎克雷伯菌（KP）感染的肺泡巨噬细胞中过表达。

高水平的CDC42-165aa诱导Pyrin炎症小体过度活化并加重肺泡巨噬细胞焦亡，而抑制CDC42-165aa能够抑制Pyrin炎症小体介导的焦亡，继而减少KP感染后小鼠的肺损伤。总体而言，该研究表明CDC42-165aa通过抑制CDC42GTP酶的激活来刺激Pyrin炎症小体，是致病菌感染的潜在治疗靶点。

环状RNA（circRNA）是一种内源性RNA分子，具有共价闭合结构。近年来，越来越多的研究表明，circRNAs在生理和病理过程中发挥重要作用，并参与各种疾病的发生和发展。与常规线性RNA相比，circRNAs具有闭环形状，赋予其RNA核酸外切酶和降解抗性并能够稳定表达，成为疾病筛查和治疗的潜在靶标。迄今为止，已经阐明了circRNAs的多种功能，如microRNA（miRNA）海绵、翻译调节和蛋白质结合等。大量研究表明，circRNAs中的小开放阅读框（sORF）使其能够在缺氧、热休克或病毒感染等生理和环境应激条件下编码蛋白质，在调节癌症和心血管疾病中发挥重要作用。然而，尚不清楚circRNA在调节细菌或病毒感染相关的先天免疫反应中的作用。

肺炎克雷伯菌（KP）是最常见的革兰氏阴性致病菌，防御机制受损或免疫力减弱的人常常受到感染，是获得性肺炎和医院感染的主要原因。过去的几十年里，医院中发现了越来越多的高毒性KP（HvKP）菌株，对公共卫生和临床治疗的有效性构成了严重威胁。该趋势强调了探索新的KP感染筛查和治疗靶点的迫切性。通常认为KP是一种细胞外病原体，可被肺泡巨噬细胞吞噬。然而，HvKP具有较厚的荚膜，对补体和中性粒细胞介导的吞噬作用具有一定抗性。此外，HvKP可以通过限制含克雷伯氏菌的液泡（KCV）和溶酶体的融合来存活并从巨噬细胞中逃逸，从而逃避免疫清除。研究KP与宿主巨噬细胞相互作用的生物学过程和分子机制，可以确定精确调控AMs功能的特定靶点，对增强宿主免疫系统对KP肺部感染的反应具有重要的理论意义。焦亡是一种由炎症小体诱导的高度促炎性程序性细胞死亡，近期研究强调了焦亡在KP感染发病机制中的潜在作用，但KP感染期间肺泡巨噬细胞与焦亡之间的串扰及其调节机制在很大程度上是未知的。

肺炎克雷伯菌感染后circCDC42在肺泡巨噬细胞中过表达（摘自Nature Communications ）

细胞分裂周期42（CDC42）属于Ras同源Rho家族的小型GTP酶，被鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）激活后调节各种细胞功能，如增殖、迁移、酶活性和细胞极性。胞质分裂（DOCK）家族蛋白是激活小RhoGTP酶CDC42和Ras相关C3肉毒杆菌毒素底物1（RAC1）的重要上游GEF，其中DOCK8是CDC42特异性的GEF，在多种免疫细胞的功能中起重要作用。近期研究表明，CDC42在Pyrin炎症小体对抗入侵病原体（如艰难梭菌、鼠疫耶尔森菌和盲肠伯克霍尔德菌）过程中发挥着重要作用，从而诱导巨噬细胞焦亡。然而，尚不清楚CDC42基因及其剪接产物在KP感染中的作用。

该研究鉴定出一种可翻译的circRNA（circCDC42），由CDC42的反向剪接产生并在KP感染的肺泡巨噬细胞中过表达。作者证明circCDC42编码一种名为CDC42-165aa的蛋白质，包含165个氨基酸，发现CDC42-165aa是一种重要的分子诱饵，通过竞争性结合DOCK8来抑制CDC42的活性，从而诱导Pyrin介导的细胞焦亡。该研究表明circCDC42是一个功能性CDC42突变，编码pyrin介导的焦磷酸途径正调节因子CDC42-165aa。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-50154-x