2014年卒中领域进展：也无风雨也无晴

血压管理好梦难圆

首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授认为，平淡无惊可以作为2014年卒中研究的写照，也可能是这个学科逐渐成熟的表现。提到缺血性卒中，早期血压控制是个仍未解决的临床问题，多数指南不建议早期降低升高的血压。然而，许多学者认为把血压控制在一定水平利于改善预后。2014年该领域发表了一系列研究。

暨南大学附属第一医院徐安定教授和王拥军教授均提到了大型国际多中心的ENOS研究。该研究纳入23个国家的4011例急性卒中患者，其中81%为急性缺血性卒中(AIS)，16%为脑出血。研究结果显示，应用经皮硝酸甘油(5mg/d)可以降低血压，安全性可接受，但不改善功能预后，也未发现急性卒中后几天内继续使用发病前的降压药物可带来额外获益。徐安定教授认为，作为又一项卒中急性期降压的大型临床研究，ENOS基本重复了SCAST研究结果。2014年发表的SCAST亚组分析显示，无论脑出血还是AIS，急性期均不宜使用坎地沙坦积极降压，因为不带来获益，甚至存在一定风险。

王拥军教授还提到了美国杜兰大学设计、全部来自中国患者的CATIS研究，该研究纳入26家医院4071例发病48小时内的AIS患者。结果显示，与对照组相比，应用降压药物降低血压的患者在14天和出院时死亡和严重残疾(主要终点)发生率无显著差异[比值比(OR)=1.00，P=0.98]，3个月时死亡和严重残疾(次要终点)发生率也无差异(OR=0.99，P=0.93)。

Q福建医科大学附属协和医院邹漳钰医师：卒中急性期血压升高更可能为反应性，对症处理后血压多数可降低，患者可能存在严重颅内外动脉粥样硬化性狭窄，部分可能还有低灌注，积极降压对他们不仅无益甚至可能有害。因此卒中急性期降压应个体化，维持血压稳定可能较降压更重要。请问专家怎么看?

哈尔滨医科大学附属第一医院温世荣医师：脑血管病病因复杂，血压管理不同于心血管病。2013年有临床研究提示要把血压控制在130～140/80～90mmHg。请问可否以此为依据控制血压?

A徐安定教授：ENOS、SCAST和CATIS研究均未显示卒中急性期降压获益，SCAST亚组分析还显示可能有害。唯一稍支持急性期降压的是针对高血压脑出血的INTERACT研究，但主要终点事件也是阴性结果。因此针对缺血性卒中急性期血压管理，应严格遵循指南。高血压脑出血急性期降压可稍积极。

与卒中急性期降压不获益相比，急性期血压变异性与预后的关系得到进一A步关注。INTERACT2研究事后分析显示，对高血压脑出血患者，急性期血压变异性增大(包括第1天和第2～7天)与90天死亡相关。这提示维持卒中急性期患者的血压稳定性可能比降压更重要。

卒中患者二级预防的长期血压目标值为<140/90mmHg;对于小血管病患者，根据2013年发表的SPS3研究血压分析，维持其收缩压<130mmHg是安全的，而且有一定的额外获益，可减少出血。

静脉溶栓如日中天

AIS治疗关键是早期使闭塞血管再通、挽救缺血脑组织、缩小梗死范围。脑血管再通方法主要包括静脉溶栓和血管内治疗。

静脉溶栓疗效已被多项临床研究证实，2014年再度夯实。发表于《柳叶刀》(Lancet)的荟萃分析显示，卒中发病4.5小时内应用静脉重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)溶栓治疗，可显著增加患者中预后好者所占比例，治疗越早获益成比例增加。美国卒中达标工程(TARGETStroke)对1952家医院71169例接受静脉组织型纤溶酶原激活物(tPA)治疗的AIS患者分析显示，通过优化院内溶栓流程可明显缩短院内延误，急诊至溶栓(DTN)时间平均缩短10分钟，患者中达到DTN时间≤60分钟的比例自30%升至超过50%，临床预后明显改善。

徐安定教授指出，上述研究提示，发病4.5小时内静脉溶栓仍然是AIS的首要选择，而且要尽可能地缩短AIS患者溶栓的院内延误时间，以获得更好的临床结局。另一项全国多中心的中国溶栓应用与监测TIMS-CHINA研究显示，中国AIS患者使用标准剂量(0.9mg/kg)rt-PA与较小剂量相比可获得更好临床预后，而出血风险一致，提示中国患者应使用标准剂量而非小剂量rt-PA溶栓。

王拥军教授进一步解释，减少院内延误是卒中医疗最核心的质量指标，早在1996年美国国家神经疾病和卒中研究所(NINDS)就明确提出为有效开展溶栓治疗，应把DTN时间控制在60分钟内。达到这个指标在全世界都是一件难事。为提高DTN时间达标率，美国2010年启动了TARGETStroke，采用措施包括：院前急救系统提前通知医院、快速分诊并通知卒中小组、卒中小组快速集合、全天候(24小时×7天)卒中专家评估、实习生纳入卒中小组、快速脑影像检查、快速实验室检查、建立tPA治疗方案、tPA预混合、急诊储备tPA、向医院反馈DTN时间。TARGETStroke提示，应用国家范围的质量改进项目可改进AIStPA治疗的时间线。这种改进带来更低的住院死亡率和脑出血发生率，同时增加患者出院回家比例。

Q哈尔滨医科大学附属第四医院李响医师：关于静脉溶栓，虽然都在强调时间窗，但在我看来，基层医院溶栓率不高的最主要原因还是医生顾虑。毕竟3～4.5小时的时间窗内可查项目太有限，患者是否有动静脉畸形、血管瘤等都未知，在这种情况下溶栓的出血甚至致死风险当然骤然升高。请问怎样把握溶栓的具体指征?

邹漳钰医师：卒中静脉溶栓治疗中应通过优化院内流程尽可能缩短DTN时间，这也是每个开展静脉溶栓的医院所面临的挑战。请问通过哪些环节可以缩短院内溶栓流程?由于rt-PA价格昂贵，根据标准剂量一般患者(以体重60Kg为例)常需使用超过50mg，但多数医院仅有50mg规格药物，常有医生觉得为了不到10mg再使用一支rt-PA有些浪费。因此，静脉溶栓使用的rt-PA常未达标准剂量。还有医生对年龄稍大的患者会因顾虑脑出血风险而使用较小剂量rt-PA。上述可能是部分卒中患者溶栓效果欠佳的主要原因。请问专家怎么看待上述临床问题?

A徐安定教授：我们遵循的静脉溶栓适应证和禁忌证与国外指南基本一致。对时间窗内抵达医院的疑似AIS患者，在考虑静脉溶栓时不必考虑是否合并动脉瘤或动静脉畸形以及周围血管是否存在问题。因为所有rt-PA溶栓的大规模研究都是基于临床快速评估和CT平扫纳入患者，除非有A动脉瘤或血管畸形病史。指南要求，在时间窗内只行最基本辅助检查，反对任何形式的盲目检查，以免延误再通时间。

关于院内溶栓流程，每个中心面临问题不同，但缩短流程会有一些基本措施，包括：建立完整的24小时×7天随时激活的卒中团队;急救系统和急诊系统医务人员接受快速识别卒中的培训，第一时间激活卒中团队及神经影像团队;快速的标准化、简捷化神经影像学检查和检验;标准化溶栓知情谈话程序和药物准备程序提前启动(影像学检查前);溶栓战场前移(急诊或急诊影像检查室);关键医疗指标监控及反馈等。

至于剂量，2012年《rt-PA静脉溶栓治疗AIS中国专家共识》中根据全球及远东地区的汇总分析明确推荐，适合中国人的静脉溶栓rt-PA剂量是0.9mg/kg。TIMS-CHINA研究重要意义是再次证实小剂量rt-PA效果明显差于标准剂量，但出血风险并不小于安全剂量，为我国共识再添充分证据。因此，静脉溶栓应毫不犹豫地使用标准剂量。也呼吁所有医院引进20mg规格的药品，呼吁溶栓药物纳入基本医疗保险!

血管内治疗走进“春天里”

对血管内治疗，2013年的SYNTHESISExpansion、IMSⅢ和MRRESCUE研究无异于一大瓢冷水。

徐安定教授形容2014年国际卒中大会(ISC)公布的ICARO3研究是雪上加霜。研究连续纳入2010～2013年美国、欧洲和亚洲37个中心患者。结果为急性颈内动脉闭塞4.5小时后接受标准静脉溶栓治疗与在起病后6小时接受血管内治疗的有效率无差异。

然而世界卒中大会上也传来春天的声音：MRCLAEN研究显示，在因颅内前循环主干血管闭塞导致AIS患者中，与发病4.5小时内静脉溶栓者相比，在发病6小时内接受血管内治疗者血管再通率更高、梗死体积更小，且3个月时功能预后更好。其成功原因可能为研究中97%血管内治疗采用相对先进的血管内干预装置，治疗时间控制在发病6小时内，且强调越早越好。事实上IMSⅢ事后分析也发现血管内治疗时间延误导致预后不良，提示血管内治疗也需争分夺秒。虽然大血管闭塞所致AIS的血管内治疗还需更多研究证实疗效，但作为首个获得优效结果的血管内干预研究，MRCLEAN研究得到高度评价。

MRCLEAN公布结果后，2项类似国际大型研究ESCAPE、EXTENDIA已停止纳入患者并进行中期分析，2015年将公布中期分析结果。我们有理由相信，因大血管闭塞所致AIS血管内治疗(使用更先进的血管内干预装置和缩短治疗时间)的春天已经来临。

Q邹漳钰医师：继MRCLEAN研究结果和ESCAPE、EXTENDIA研究提前终止后，血管内治疗获得空前关注，大有取代静脉溶栓之势。但我想静脉溶栓仍是缺血性卒中时间窗内治疗的首选。请问专家怎么看?血管内治疗在哪些情况下可以应用?

A徐安定教授：关于血管内治疗，应强调不能取代静脉溶栓，只能用于有大血管闭塞证据者(例如表现为完全前循环梗死或有急性基底动脉闭塞表现)，这类患者只是少数;血管内治疗只能在具备数字减影血管造影设备和血管内治疗技术的大型医疗中心使用，尤其强调在发病6小时内完成，对众多基层医院静脉溶栓仍是唯一选择;仅MRCLEAN一项研究证据还不充分。因此建议：①对能在发病4.5小时内行静脉溶栓、无大血管闭塞表现者，首选仍是基于临床和CT平扫筛查患者的静脉溶栓，反对盲目以多模式影像行所谓大血管闭塞影像学筛查，以免延误静脉溶栓;②对有大血管闭塞表现、在发病4.5小时内可实施静脉溶栓者，应充分考虑2种方案各自所需时间延误及病患方意愿，对超过静脉溶栓时间窗者，应尽快在发病6小时内(不超过8小时)行血管内治疗。

首都医科大学附属北京天坛医院缪中荣教授：MRCLEAN作为全球首项血管内治疗急性卒中随机对照研究取得阳性结果，《纽约时报》当天发表文章评论，“经过30年失败，研究者终于发现一种有效方法，使用直接取出卒中患者血管内血栓的方法挽救缺血脑组织，使其避免残疾、死亡，回归社会独立生活。”

IMSⅢ主要研究者(PI)布罗德里奇(Broderich)在接受《纽约时报》采访时评价MRCLEAR为“巨大转变(Aseachange)”。ESCAPE研究PI戈亚尔(Goyal)在给我的邮件中写道，“(该研究)由于疗效很好而被终止，卒中领域已发生改变”。可见急性卒中血管内治疗将会继续成为热点，期待更多阳性结果改写指南。在中国即将启动的多中心、前瞻性急性卒中血管内治疗登记研究EAST研究将会揭示其是否适合中国人群。

对于颅内动脉狭窄，有必要反思血管内治疗的作用。SAMMPRIS研究由于血管内治疗组围术期并发症发生率过高(14.7%)提前终止，此后该领域无新的大型临床研究，欧美国家几乎停止颅内动脉狭窄血管内治疗技术。然而我国卒中患者中40%以上存在颅内动脉狭窄，且经过10余年临床实践各大型中心技术日益成熟，围手术期并发症发生率远低于SAMMPRIS研究，因此有必要在我国开展大型临床研究来证实血管内治疗对合适患者的安全性和有效性。可喜的是，2013年《中国颅内动脉狭窄血管内治疗专家共识》发表，该技术并未停止，大型多中心前瞻性登记研究WIRE研究也即将完成，结果将于今年上半年公布。另外，对于椎动脉狭窄和无症状颈动脉狭窄的血管内治疗，亦有许多临床研究亟待开展。

阿司匹林一级预防：争论中呼唤理性

徐安定教授介绍，由于卒中的高致残率和高致死率，一级预防备受关注。除改变不良生活方式、积极控制危险因素外，近年来阿司匹林作用也饱受争议。2014年日本JPPP研究再增疑问。JPPP纳入14464例60～85岁合并高血压、高脂血症或糖尿病患者，最长随访6.5年。结果显示，每天1次小剂量肠溶阿司匹林(100mg/d)未明显减少有心血管危险因素人群的心血管死亡、非致死性卒中或心肌梗死复合事件。亚组分析显示，阿司匹林可明显减少非致死性心肌梗死和短暂性脑缺血发作(TIA)，不减少卒中，但明显升高颅外大出血风险。尽管如此，2014年欧洲和美国相继发布了一级预防指南，在回顾分析一系列大型研究资料后，仍认为在高危人群中(如10年心血管风险>10%)小剂量阿司匹林一级预防具有值得信赖的效益风险比，尤其是对出血风险不高者。因此，应理性看待阿司匹林在高危人群一级预防中的应用，不应滥用;对高危人群，小剂量阿司匹林仍可降低心脑血管风险，如能采取一些避免出血风险的措施(如胃肠保护、积极降压)，则效益风险比应该会更高。

Q邹漳钰医师：由既往研究和指南可见，应用阿司匹林进行卒中一级预防前应评估效益风险比。目前似乎有更多证据支持在女性高危患者中使用。在临床中要建议哪些人群进行阿司匹林一级预防?

A徐安定教授：我个人观点比指南更积极，对10年心(脑)血管风险大于6%者，推荐应用阿司匹林，但要加强血压控A制和对胃肠道副作用的管理，以降低出血风险。此外我个人观点也稍激进，我想，阿司匹林所致大出血主要发生在胃肠道，胃肠道即使大出血也不可怕，然而一旦发生卒中或心肌梗死，则患者死亡或残疾风险就非常高了。因此，我个人在选择评价效益风险比时，主要考虑的风险指标只有颅内出血。

颅内动脉粥样硬化：卒中发病的推手

徐安定教授指出，2014年王拥军教授团队发表的关于中国卒中或TIA患者颅内动脉粥样硬化的CICAS研究可见，应重视我国缺血性卒中合并颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)患者筛查和干预，尤其强调对危险因素综合干预。这项纳入我国22家中心2864例7天内发生缺血性卒中或TIA患者的研究显示，颅内动脉狭窄发生率为46.6%，有ICAS者入院时病情更重，住院时间更长;1年时卒中复发与狭窄程度密切相关，无狭窄、狭窄50%～69%、狭窄70%～99%和完全闭塞者的复发率为3.27%、3.82%、5.16%和7.27%;多因素分析发现动脉狭窄程度、脑缺血或心脏病史、Willis环完整性、入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分是1年时卒中复发的独立危险因素，伴≥3个危险因素者复发率最高。

王拥军教授认为，CICAS研究表明，中国缺血性卒中/TIA患者中，颅内大动脉狭窄最常见。即使有较好药物治疗，颅内大动脉严重狭窄者卒中复发率仍较高。不同种族脑动脉粥样硬化的不同分布悬而未决，白种人主要在颈部，而亚洲人主要在颅内。不同种族和地区脑动脉粥样硬化的研究兴奋点也不尽相同。

尽管颅内动脉粥样硬化对亚洲人卒中发病作用至关重要，但对于白种人来说也是不能忽视的发病基础。2014年基于鹿特丹(Rotterdam)研究白种人的数据发表，试图解读颅内段颈动脉粥样硬化与白种人群卒中风险的关系。Rotterdam研究是基于人群的前瞻性队列研究。其中2323名受试者接受头颅CT检查，从而判定颅内颈动脉钙化(ICAC)程度(体积)。随访14055人-年发现，91例患卒中，其中74例为缺血性卒中。进一步分析发现，ICAC体积大与卒中风险升高相关，独立于心血管危险因素、颈动脉超声斑块评分、其他血管床钙化。ICAC对全部卒中贡献了75%，主动脉弓钙化贡献45%，颈动脉钙化贡献25%。该研究显示，颅内动脉粥样硬化是白种人发生卒中的主要危险因素，其引发卒中的风险可能高于远端血管床的大动脉粥样硬化。

Q邹漳钰医师：CICAS研究提示在临床实践中应重视缺血性卒中患者颅内血管的评估，加强对危险因素的综合干预，针对颅内动脉粥样硬化行强化降脂治疗，以尽可能降低卒中复发风险。具体建议是什么?

A徐安定教授：首先，要进行全面神经血管评估，以发现ICAS并评估狭窄程度。其次，要全A面筛查危险因素，尤其是容易漏诊的因素，例如单纯餐后血糖代谢异常、下肢周围动脉疾病等。最后，对ICAS患者，应长期应用强化剂量的他汀(可以使低密度脂蛋白胆固醇降幅超过50%，如阿托伐他汀40mg/d，瑞舒伐他汀20mg/d)。