干货！张曦教授分享慢性GVHD原创研究及全新上市靶向药信息
2017-11-08 佚名 肿瘤资讯
异基因造血干细胞移植后的慢性GVHD是一个令人棘手的临床问题，2017年11月3-5日召开的第四届天津血液肿瘤高峰论坛上，【肿瘤资讯】有幸采访到重庆市新桥医院全军血液病中心的主任张曦教授。
张教授系统地介绍了慢性GVHD的防治，分享了其发表在JCO杂志上关于间充质干细胞预防慢性GVHD的原创性研究，最后张教授对慢性GVHD的药物治疗做了盘点，特别介绍了最新在国内上市的新药伊布替尼的作用机制。
肿瘤资讯：张教授您好，您今天讲课的内容是异基因移植慢性GVHD的防治，那么在临床实践中您是如何早期识别慢性GVHD的发生的呢？
张曦教授：造血干细胞移植后出现的慢性器官排斥反应我们称之为慢性GVHD，理论上是指患者在移植100天后发生的器官排斥。慢性GVHD可以累及全身各个器官，有一定的迷惑性。因此如何早期发现慢性GVHD并进行早期干预，是治疗成功的一个关键。慢性GVHD的早期识别有以下几种方法：
第一，对患者进行宣教，指导患者移植后定期到门诊随访。部分患者没有认识到移植手术后随访的重要性，未按照医生的要求进行随访，结果发生慢性GVHD或其它的移植并发症不能及时就医，直到当患者对并发症不能耐受的时候再来就诊，就为时已晚，因而不管患者在移植后有没有自觉症状、有没有身体不适，都要定期到造血干细胞移植的专科门诊定期复查、定期随访，这个我认为是非常重要的。要在移植前就要对患者进行良好的宣教。
第二，要对慢性GVHD相关的一些器官症状进行系统的排查。慢性GVHD会累及全身很多器官，包括皮肤、黏膜、消化道、肝脏、肺脏、骨关节等，都可能发生慢性GVHD。这些症状的早期发现只能依靠医生对患者的定期随访、仔细检查，包括体格检查、实验室检查等。因此，患者口述症状、医生的问诊以及对各个器官的仔细筛查也很重要。
第三，借助实验室检查，比如血常规检查、肝功能检查、呼吸功能检查以及活组织检查等。针对慢性GVHD，目前尚无特异性的精确检查手段，监测T细胞亚群和B细胞亚群，有利于慢性GVHD的早期发现。
第四，探索能够早期诊断慢性GVHD的精准检查，如目前最新的血液活检，是否能够通过检测血液中的某些细胞因子、RNA、DNA成分或细胞亚群的变化以及有特异性的生物标志物，早期识别慢性GVHD，是目前医务工作者正在进行研究的临床工作。
需要注意的是，早期发现了慢性GVHD并不意味着要立即开始治疗。在治疗前，要根据患者慢性GVHD的症状以及累及器官的情况，对其严重程度进行评分，根据评分将其分为三级，包括轻度、中度和重度。中度和重度慢性GVHD患者需要进行治疗，对于轻度慢性GVHD，可以进行局部治疗或者进行密切的临床观察。因此，慢性GVHD的分级也很重要。
综上，慢性GVHD的管理需要患者定期到医生门诊进行随访，需要临床医生的仔细检查（包括问诊和体格检查），以及结合精准的实验室检查，从而选择最优化的治疗方法。
肿瘤资讯：张教授，恭喜您在著名杂志JCO发表了您在异基因移植慢性GVHD方面的大作，您能介绍一下该项研究的情况吗？
张曦教授：2016年我们新桥医院全军血液病中心牵头了一项多中心的临床研究，对间充质干细胞预防单倍体造血干细胞移植后慢性GVHD的效果进行研究。慢性GVHD发生率高，病情迁延不愈，治疗的效果也有很大的异质性，复发率较高，已经成为移植后非复发死亡的首要原因。因此，我们将侧重点从发生后的治疗转向探寻有效的预防方法。
基于这一临床目标，我们设计了以间充质干细胞为主的预防单倍体移植后慢性GVHD的临床方案。在移植后90天，进行四次序贯间充质干细胞序贯输注，观察慢性GVHD的发生情况。
从我们的随机对照临床研究中，观察到两个结果：一方面，输注了间充质干细胞单倍体移植的患者，慢性GVHD的整体发生率明显下降，特别是肺部慢性GVHD的发生率下降显着，提示间充质干细胞对肺部慢性GVHD的发生有良好预防效果；另一方面，患者的白血病复发率并没有增加，说明这一预防方法同治疗的最终目的并无相悖，是临床上较好的预防方法。
此外，间充质干细胞的输注对患者没有明显的毒副作用，是非常安全的。在此我非常乐意推荐大家在临床上对有适应症的移植患者使用输注间充质干细胞进行慢性GVHD的预防。
肿瘤资讯：您能介绍一下慢性GVHD药物治疗的相关情况吗？
张曦教授：我想表明一下我的观点。首先，慢性GVHD的治疗并不是某种药物、某一靶点能够起到一针见血的作用的。慢性GVHD的发病机制非常复杂，它涉及到T细胞、B细胞功能的失常，细胞亚群的失常，细胞激活的失常，以及各种各样细胞因子的参与。复杂的机制导致了慢性GVHD的产生，而慢性GVHD又会影响累及不同的器官，它的器官特异性决定了临床上治疗慢性GVHD的过程中需要有的放矢。综合患者分层、靶器官评判、发病机制区分，可以有助于了解患者发生慢性GVHD的本质。根据本质和主动因素有针对性的选择药物。
其次，从目前的实践来看，我认为对于复杂难治的慢性GVHD需要考虑联合用药，用药时间也建议稍微延长。因为慢性GVHD比较容易迁延反复。联合用药的目的是用不同作用机制的药物，协同发挥作用。正如刚刚所讲，慢性GVHD的发病机制是复杂的，不一定是单机制的，所以需要联合用药，从多靶点、多方面治疗慢性GVHD。联合用药的另一个好处是可以减少药物的毒副作用。联合用药可以相应降低每种药物的剂量，从而减少药物毒副作用。慢性GVHD患者的服药时间较长，联合用药可减轻对病人身体器官的损伤。
第三个方面，在慢性GVHD的治疗过程中，疗效的观察以及药物的使用需要一定的耐心。与急性GVHD不同，慢性GVHD用药不能急于求成，期望症状在短期内得到有效的控制。对于疗效的评判建议至少要观察1-3个月，用药持续时间也会比急性GVHD更长。故这方面要有充分的耐心，需要患者积极配合医生，在一个较长的时间段里控制疾病。
第四个方面，要进行有效的医疗评判。慢性GVHD的诊断、分层以及对病人的评判，都有相应的标准。现在我们单位正在做NIH的8个器官的精确评估，同时也加入了国内病人的一些特异性指标。只有通过评价和观察，在用药过程中不断评判、不断随访，才能够全方位地了解慢性GVHD对患者的全身影响以及其它相关情况，从而了解整体情况。对于用药选择、药物疗效的评判以及药物时间的判定都有非常好的作用。慢性GVHD的治疗是一个持久战，我们要采用科学的方法、互相协作配合，和患者一起打赢慢性GVHD这场仗。
肿瘤资讯：近期有研究表明BTK抑制剂伊布替尼有治疗异基因移植后慢性GVHD的效果，您怎样看待这个药物的前景呢？
张曦教授：用于慢性GVHD治疗的靶向药物不断出现。伊布替尼是第一代BTK抑制剂，它的药理作用主要是通过抑制B细胞内BTK信号通道的活性，从而对B细胞活性进行抑制，进而抑制慢性GVHD。这是一个非常好的思路，因为BTK信号通道在B细胞里是非常重要的，它涉及B细胞的增殖、凋亡以及B细胞在淋巴结中的黏附和迁移。发生慢性GVHD时，B细胞的功能特别活跃，所以抑制B细胞的活性对于控制慢性GVHD的发病以及控制临床症状是非常重要的。
伊布替尼最初是用于淋巴肿瘤的治疗，包括慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等B细胞淋巴瘤。它的作用机制是通过抑制B细胞活性来达到治疗肿瘤或者是慢性GVHD的效果。对慢性GVHD，特别是难治性GVHD的治疗，提供了很好选择。
临床中如果有难治性GVHD，特别是类固醇激素耐药的GVHD患者，我非常乐意进行伊布替尼的尝试使用。虽然伊布替尼目前才上市，根据文献报道以及国外一些单臂的临床研究，它的效果让我们非常振奋。我们也期待在中国的患者中，能够看到伊布替尼在临床上治疗慢性GVHD的良好效果。
专家简介：
张曦
主任医师，教授，博士（后）导师
陆军军医大学新桥医院全军血液病中心、中华骨髓库重庆造血干细胞移植中心、重庆市血液内科医疗质量控制中心主任；
中华医学会血液学分会常务委员；
重庆市医学会血液病专委会主任委员；
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常务委员；
中国医师协会血液科医师分会常务委员；
中国生理学会血液专委会造血微环境学组副组长；
中国实验血液学委员会全国委员；
重庆市科技创新、百千万工程领军人才；
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