Sci Immunol：作息不规律，肠道摊大事：肠道免疫系统昼夜节律关键基因揭露
2019-10-09 纪艳青 生物探索
自古，人们日出而作日落而息，遵循着昼夜节律，其实消化道同样遵循着这样的规律：在醒着的时候消化食物和吸收营养，在睡觉的时候补充衰老细胞。但是倒班工作和时差会打乱生物钟和消化节奏。这种干扰与肠道感染、肥胖、炎症性肠病和结肠直肠癌等风险增加有关。
自古，人们日出而作日落而息，遵循着昼夜节律，其实消化道同样遵循着这样的规律：在醒着的时候消化食物和吸收营养，在睡觉的时候补充衰老细胞。但是倒班工作和时差会打乱生物钟和消化节奏。这种干扰与肠道感染、肥胖、炎症性肠病和结肠直肠癌等风险增加有关。
现在，华盛顿大学医学院的研究人员已经发现了一种有助于保持肠道时间的免疫细胞。这种细胞被称为3型先天淋巴样细胞(ILC3)，负责保持肠道正常、健康地运作。研究人员发现，所谓的时钟基因在这些细胞中非常活跃，这些细胞产生的免疫分子与时钟基因的活动密切相关。当研究人员敲除小鼠体内一个关键的生物钟基因后，小鼠无法产生ILC3细胞的一个子集，并且难以控制肠道内的细菌感染。
这项研究结果发表在10月4日的《科学免疫学》(Science Immunology)杂志上，它有助于解释为什么昼夜节律的紊乱与肠胃问题有关。此外，他们还指出，针对生物钟的基因可以影响免疫细胞，并有助于抵消与肠道疾病相关的睡眠不规律的负面影响。
“现代生活高强度的工作、时差、慢性睡眠剥夺对昼夜节律的破坏越来越明显，并已经对人体的健康产生有害影响，但我们仍然不知道为什么睡眠中断导致这些问题，”资深作者Marco Colonna说，“现在我们发现，昼夜节律直接影响肠道内免疫细胞的功能，这可能有助于解释一些健康问题，比如炎症性肠病和代谢综合征。”
ILC3细胞通过强化肠道内数以万亿计的细菌和组成肠道的细胞之间的屏障来维持肠道内的平衡。它们还能产生免疫分子，帮助肠道免疫系统避免对无害的微生物和食物颗粒做出过度反应，同时保持其对抗致病微生物的能力。
该研究第一作者Qianli Wang说：“如果ILC3细胞与昼夜节律相协调，它们就能预测营养何时到达肠道，而危险的细菌也可能在这个时候被误食并进入肠道。为了实现最佳功能，肠道需要为这些日常节律做好准备，而这些细胞在这个过程中扮演着关键角色。”
通过研究每隔6小时从小鼠肠道中提取的ILC3细胞，研究人员发现，在一天的过程中，生物钟基因的活动以一种可预测的模式变化，免疫分子的基因活动与生物钟基因相一致。当他们让一些小鼠按照与轮班工人相似的时间表工作时——即每两天改变光暗周期8小时——ILC3细胞就不再正常工作了。当刺激它们对感染做出反应时，它们会产生低水平的免疫分子。此外，当通过基因改造使小鼠缺乏时钟蛋白REV-ERB alpha时，小鼠无法培养出正常数量的ILC3细胞。
王说：“我认为ILC3处于昼夜节律调节之下，某些关键的昼夜节律基因对ILC3细胞的发育和功能至关重要。”
Wang和Colonna怀疑ILC3细胞的缺乏或ILC3行为的改变可能影响机体抵抗肠道感染的能力。研究人员用缺乏时钟蛋白的小鼠和健康小鼠做对比，研究了艰难梭状芽胞杆菌感染的影响，这种细菌会导致人类严重腹泻。没有生物钟蛋白的小鼠无法进行有效的防御：它们的ILC3细胞产生了更多的破坏性免疫分子，而只有较少的保护性免疫分子，因此细菌在它们体内扩散得更广。
“肠道的平衡被打乱了。”王说，“ILC3细胞对肠道平衡非常重要，我们可以通过靶向ILC3细胞中的时钟基因来对抗这些干扰。”
研究人员正在继续研究昼夜节律在消化道中的作用。
Colonna说：“在肠道健康中，昼夜节律调节的相关性可能会影响医疗和医院实践。我认为，在选择营养和药物干预的最佳时机时，我们必须开始考虑肠道细胞的昼夜节律。”
原始出处：
Wang Q1, Robinette ML1, Billon C2, et al.Circadian rhythm-dependent and circadian rhythm-independent impacts of the molecular clock on type 3 innate lymphoid cells.Sci Immunol. 2019 Oct 4;4(40). pii: eaay7501. doi: 10.1126/sciimmunol.aay7501.
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