雌孕激素序贯疗法治疗不全流产的疗效分析！

不全流产通常是指人工流产后部分妊娠物（胎膜及绒毛组织）未排出体外仍残留于宫腔内，是人工流产后较为常见的并发症之一。

在中国，女性人工流产率一直处于较高水平，不全流产发生率达1.2%~2.9%。由于宫腔残留部分胎膜及绒毛组织，影响子宫收缩，会导致持续性阴道流血。

清宫术因其有效率高是治疗不全流产较为常见的方式，但清宫术作为一种有创操作，可能给患者造成诸多并发症如子宫内膜损伤、子宫穿孔、宫腔粘连、感染甚至继发不孕等。尤其是因吸宫不全导致宫腔妊娠物残留的患者，吸宫不全可使子宫内组织机化，使得残留的胎膜及绒毛组织与子宫壁紧贴，进一步加大再次清宫的难度。

有文献表明，多次人工流产、反复刮宫等可使子宫粘连发生率高达25%~30%。因此寻求一种清宫术的替代疗法是临床上亟需解决的问题。有研究表明，药物治疗不全流产具有较好的治疗效果，尤其是宫腔残余物直径≤2.5 cm时，其药物治疗效果与清宫术相当。同时，药物治疗可避免手术对子宫内膜的损伤，提高患者的妊娠率。米非司酮、米索前列醇、雌孕激素及中药制剂等均可用于治疗不全流产，其安全性及有效性得到了临床认可。

米非司酮联合米索前列醇是较为常见的用于不全流产的药物，但米索前列醇可能会引起剧烈的疼痛、过敏性休克以及喉头水肿等不良反应，且禁忌症较多，临床使用常常受限。

因此，本研究通过回顾性分析探讨以雌孕激素序贯疗法为基础、联合米非司酮及中药治疗对不全流产的临床效果，以期为该类患者的临床治疗提供更多的参考。

回顾性分析2021年3月至2022年5月于南京医科大学附属常州第二人民医院确诊为不全流产的9例患者的临床资料。所有患者曾接受人工流产或引产术，术后经阴道超声检查提示宫腔内部分妊娠物残留，均进行雌孕激素序贯疗法联合米非司酮及中成药血府逐瘀胶囊治疗。观察9例患者用药期间血β-HCG水平变化，经阴道超声检查宫腔妊娠物残余物大小，记录阴道流血、腹痛及药物不良反应发生情况等。

结  果

一、纳入患者的一般情况

9例患者年龄范围21~35岁，孕次1~4次，产次0~1次；治疗前血β-HCG 100.10~1 000.00 U/L，平均（361.29±288.50）U/L；治疗前宫腔妊娠残余物直径1.3~2.7 cm，平均（2.02±0.51）cm；阴道流血12~14 d，。每例患者的具体情况详见表1。

（表1，点击查看大图）

二、纳入患者的治疗情况

纳入研究的9例患者均自愿选择本联合药物方案行保守治疗（药物治疗期间定期复查血β-HCG和超声检查，以及时评估治疗效果，判断是否可以继续保守治疗），7例患者在用药1个周期（28 d）后治愈；1例患者在用药1个周期后有效，2个周期后治愈；另1例患者在用药1个周期后有效，用药4个周期后治愈（具体情况详见表2）。

（表2，点击查看大图）

9例患者在用药两周后平均血β-HCG降至（135.94±117.00）U/L，经阴道超声检查宫腔妊娠残留物平均直径（1.52±0.43）cm。9例患者在用药期间均无明显的阴道流血及严重腹痛，2例患者出现轻度恶心症状，但未见明显呕吐；1例患者在多周期治疗中，用药第4周期时出现轻度乳房胀痛；其余6例患者均未见恶心呕吐、过敏、肝肾功能损害等不良药物反应（详见表3）。

（表3，点击查看大图）

9例患者中1例患者行乳酸依沙吖啶羊膜腔注射引产后宫腔妊娠物残留，于阴道流血13 d就诊，经阴道超声检查提示妊娠残余物大小约1.4 cm×0.9 cm（图2A），予本方案药物治疗1个周期后复查经阴道超声未见残余物（图2B）。该患者在治愈1个月后自然妊娠，查血β-HCG＞15 000 U/L，阴道超声检查见宫腔内无回声，大小约2.3 cm×2.4 cm×3.3 cm，可见胚芽长约1.5 cm，可见心管搏动（图2C）。

（图2，点击查看大图）

讨  论

不全流产往往严重损害患者的生命健康，故临床上需高度重视不全流产的情况，一旦发现，应立即采取处理措施。临床上针对不全流产多主张采取清宫术（包括宫腔镜下清宫术）或药物保守治疗。清宫术可有效清除患者宫腔内残留组织，但具有创伤性，易导致患者子宫内膜变薄甚至形成宫腔粘连，不利于患者今后的生育。

因此，目前临床上对于不全流产的处置主要分几种情况：

（1）对于阴道流血量大于月经量、宫腔残余物直径＞3.0 cm、伴继发性感染、肝肾功能异常或伴有乳腺及子宫内膜相关肿瘤等的患者，建议采取清宫术或宫腔镜治疗；

（2）对于阴道流血量少、宫腔残余物直径≤3.0 cm、血β-HCG水平较低、无药物相关禁忌症及其他并发症、流产天数≤14 d、自愿选用药物流产并签署知情同意书的患者，可以选择药物保守治疗；

（3）对于阴道流血量少、超声提示宫腔残余物直径＜2.0 cm且无血流信号的患者，可以选择期待保守治疗。药物保守治疗和期待保守治疗失败者均应及时采取清宫术或宫腔镜治疗。

米非司酮、米索前列醇、雌孕激素及中药制剂是目前治疗不全流产的常用药物，但是单一的药物方案要比药物组合方案效果差。如何优化药物组合方案，提高不全流产药物保守治疗的临床效果，值得临床妇产科医生的深入思考与探索。 

本研究采取雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片联合米非司酮及中药制剂血府逐瘀胶囊的药物治疗方案，取得满意的临床效果。米非司酮因具有抗孕激素和促进流产的作用，在临床上常联合米索前列醇用于药物流产及不全流产的治疗。

虽然2018年12月世界卫生组织(WHO)发布的《流产的医学管理指南》中不推荐使用米非司酮治疗不全流产，但我国及其他国家均有研究证实其用于治疗不全流产可以获得较好的安全性及有效性。米非司酮联合雌孕激素治疗不全流产，相比米非司酮联合米索前列醇的治疗方案，患者不适感较轻，不良反应较少，更能被患者所接受。

本研究方案的前半周期，选择米非司酮联合雌二醇，运用米非司酮拮抗孕激素，促进妊娠残余物从子宫创面脱落；配合雌二醇快速修复子宫内膜，尤其是残留物粘连处内膜，既可以达到短期内止血的效果，又可以加速残余物从子宫壁分离。减少子宫内膜感染的几率，也可降低宫腔粘连的发生率。

有研究证实米非司酮可降低人工流产后蜕膜组织中雌激素和孕激素受体，从而影响雌激素和孕激素发挥正常的生理效应，影响创面修复。正因为低雌激素状态，内膜修复一般，转化不充分，使得米非司酮与其他药物联合使用效果不明显。而在前半周雌激素配合米非司酮使用，可弥补这一缺陷。后半周期，选择地屈孕酮联合中药制剂血府逐瘀胶囊治疗，地屈孕酮可充分转化子宫内膜，当孕激素停用，引起激素撤退时，充分转化的子宫内膜组织更容易从子宫剥脱，从而达到“药物性刮宫”的效果。配合中药制剂血府逐瘀胶囊，能起到活血化瘀的作用，一方面可加速妊娠残余物从子宫壁剥脱，另一方面可加速子宫收缩，缩短阴道流血时间，提高完全流产率。

人工流产后雌激素高峰处于卵泡期，而孕激素高峰处于非卵泡期，因为雌孕激素的非同步化时期，使得残留的蜕膜及绒毛组织剥脱缓慢。而雌孕激素序贯疗法可弥补米非司酮所致低雌孕激素效应导致的子宫内膜修复不佳，又可以模拟生理性激素周期，加快残余组织排出。有研究表明，米非司酮联合雌孕激素序贯疗法治疗不全流产的效果与清宫术相当。停药后，由于雌孕激素水平骤降，撤退性出血，残余物伴随子宫内膜海绵体层一同剥脱，更好地达到了“药物性刮宫”的效果。

本研究中9例不全流产患者均在用药后完全排除妊娠组织，7例患者在用药1个周期后治愈，这与刘明星等报道的雌孕激素序贯疗法治疗不全流产患者的治愈率（40例患者中治愈30例）相似。本研究以雌孕激素序贯疗法为基础的药物联合方案治疗不全流产，在用药1个周期结束后，若患者血β-HCG水平下降，宫腔妊娠物缩小但未完全排出的患者，可采用多周期持续治疗。本研究中2例患者分别在用药2个周期、4个周期后才完全排出宫腔妊娠残余物。在多周期治疗过程中，1例患者在用药第4周期中出现乳房胀痛，考虑为长期使用雌孕激素刺激所致。该例患者复查双乳腺超声未见明显异常，并在停药后乳腺胀痛症状消失。

在其他7例患者中，有2例患者在用药过程中出现轻度恶心症状，但均在3~5 d内症状消失，并未见明显呕吐症状；9例患者在用药期间均未见过敏、肝肾功能损害、下腹痛等不良反应，患者满意度较高。同时，雌孕激素序贯疗法不抑制排卵，不影响患者再次妊娠，本方案中有1例患者在用药1个周期治愈后自然妊娠，定期随访中未见患者及胎儿异常。

综上所述，本研究数据初步证实对于阴道流血量少、宫腔残留物直径≤3.0 cm、血β-HCG水平较低的不全流产患者，以雌孕激素序贯疗法为基础的联合药物治疗方案可能是安全可行的，且本研究采用的药物组合方案的优势之处在于：

（1）本方案未使用米索前列醇，可以有效避免米索前列醇导致的腹部疼痛等不良反应的发生，尤其是对于药物流产后的患者，依从性可能更好；

（2）本方案相对于清宫术来说创伤更小，对于有再次生育需求的患者，治疗后导致宫腔粘连等并发症的概率更小，可能会增加妊娠的成功率；

（3）本方案联用芬吗通，后半周期使用了芬吗通中的雌二醇地屈孕酮片，模拟人的正常生理性激素周期，达到“药物性刮宫”的作用。

但本研究亦存在不足之处，首先本研究为回顾性研究，纳入例数较少，无对照组，因此需要大样本量的前瞻性研究进一步证实本方案的治疗效果；其次本方案中米非司酮属于超剂量超说明书使用，因此在治疗前应充分告知患者有出血、继发感染、失败等不良反应时需及时就诊，并定期复查，以避免相关不良反应的发生。

文章来源：汤慧敏，秦真岳，董智勇，等.以雌孕激素序贯疗法为基础的联合药物方案治疗不全流产的疗效分析[J].生殖医学杂志，2023,32(11):1687-1692.