Blood：JAK/STAT抑制可增强CD8 T细胞对地塞米松诱导性细胞凋亡的敏感性
2020-08-10 MedSci原创 MedSci原创
细胞因子风暴综合征(CSS)是一种严重的超炎症状态，其特征是免疫系统过度激活，导致器官损伤和患者死亡。噬血细胞淋巴组织细胞增多症(HLH)是一种典型的CSS，其五年生存率仅为60%。
细胞因子风暴综合征(CSS)是一种严重的超炎症状态，其特征是免疫系统过度激活，导致器官损伤和患者死亡。噬血细胞淋巴组织细胞增多症(HLH)是一种典型的CSS，其五年生存率仅为60%，是一种常伴有细胞介导的细胞毒性遗传缺陷的疾病。HLH的一线治疗药物包括糖皮质激素地塞米松(DEX)和化疗药物依托泊苷（etoposide）。
但很多患者对这种治疗不耐受，或者在初始治疗缓解后会发生复发。值得注意的是，在HLH中，多种细胞因子升高，激活了JAK/STAT通路；JAK1/2抑制剂鲁索替尼(RUX)已在小鼠HLH模型和难治性疾病人类患者中显示出疗效。
近期，研究人员发现，细胞因子诱导的JAK/STAT信号介导了T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞对地塞米松的抵抗，RUX可以有效地逆转这种耐药性。基于这些发现，Meyer等人假设细胞因子介导的JAK/STAT信号可能也会促进HLH的地塞米松耐药，RUX治疗或也可克服这一现象。
通过体外实验，在HLH小鼠模型和原发患者样本中，Meyer等人证明了HLH的高细胞激酶血症降低了CD8 T细胞的凋亡潜能，导致了地塞米松的相对抵抗。暴露于RUX后，这种凋亡潜能被恢复，从而在体外增强CD8 T细胞对地塞米松诱导的凋亡的敏感性，并显著减少体内组织免疫病理学和HLH病的表现。
综上所述，本研究结果为联合使用DEX和RUX以增强DEX的淋巴毒性效应改善HLH和相关CSS患者的预后提供了理论依据。
原始出处：
Lauren Meyer，et al. JAK/STAT pathway inhibition sensitizes CD8 T cells to dexamethasone-induced apoptosis in hyperinflammation. Blood. June 12，2020.
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