PNAS:TRF2 上调可预防端粒缩短并延长杜氏肌营养不良症心肌细胞寿命
2023-02-03 Aging “ Aging”公众号 发表于陕西省
目前 DMD 的治疗方案主要集中在减轻心脏的机械负荷,但并没有解决扩张型心肌病心肌细胞死亡这一根本原因。
杜氏肌营养不良症 (DMD) 是一种因缺乏抗肌萎缩蛋白而导致的严重肌肉萎缩性疾病,由此引起的心肌细胞死亡、纤维化以及扩张型心肌病发展驱动的心力衰竭是 DMD 患者死亡的主要原因。
目前 DMD 的治疗方案主要集中在减轻心脏的机械负荷,但并没有解决扩张型心肌病心肌细胞死亡这一根本原因。
先前的遗传研究表明,端粒缩短与人类和小鼠 DMD 相关心力衰竭之间存在显着相关性,但是预防患者来源的 iPSC 分化的心肌细胞中端粒缩短是否会影响心肌细胞功能目前尚不清楚。
2023年1月31日,来自斯坦福大学医学院的Helen M. Blau教授课题组在PNAS 杂志发表题为“TRF2 rescues telomere attrition and prolongs cell survival in Duchenne muscular dystrophy cardiomyocytes derived from human iPSCs”的文章,该文章发现端粒结合蛋白 TRF2 的上调可防止端粒缩短,并恢复心肌细胞大小和肌节密度,并提高心肌细胞存活率。
TRF2 是 shelterin 复合物中的核心蛋白,可以直接与双链端粒 DNA 相互作用,因此研究人员首先假设TRF2 的过表达可能足以防止端粒磨损。随后通过蛋白质印迹测量了 TRF2 水平,发现与同基因对照相比,DMD iPSC-CM 表达的 TRF2 水平明显降低。
虽然 TRF2 蛋白水平在分化的健康和 DMD iPSC-CM 中非常低,但当过表达时,TRF2 水平在所有三个 DMD iPSC-CM 系中均显着升高。此外,当 TRF2 过表达后,在所有三个 DMD iPSC-CM 系中观察到 p53 和 γ-H2AX 水平减弱。
研究人员随后又测量了磷酸化 CHK2 的水平,发现在所有三个 DMD iPSC-CM 系中检测到低水平的活化 CHK2,然而在健康对照系和用 TRF2 处理的 DMD 系中几乎没有表达。总的来说,这些结果表明,用 TRF2 保护端粒可减弱 DNA 损伤反应并防止心肌细胞过早丢失,从而可能延缓 DMD 心脏的纤维化和组织硬化。
总而言之,这项研究提供的证据表明端粒的保护在预防 DMD 的病理特征中起着重要作用,而shelterin 复合物中六个亚基之一的 TRF2 的表达增加足以抑制端粒损耗、抑制 DNA 损伤并延长细胞寿命。
原始出处:
TRF2 rescues telomere attrition and prolongs cell survival in Duchenne muscular dystrophy cardiomyocytes derived from human iPSCs. PNAS, 2023.
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