CMV感染降低移植受者生存率？CMVIG带来显著疗效

巨细胞病毒（CMV）是一类常见的疱疹病毒，在人类血清中的阳性率为 30%~97%¹。我国造血干细胞移植（HSCT）患者CMV血清阳性率高达92% 。异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）患者CMV感染的发生率为18%~85%，其中亲缘全相合移植中的CMV感染发生率为18%~55%，非亲缘相合移植中发生率为65%~70%，单倍体移植中发生率为60%~83%，脐血移植中发生率可达70%~85%² 。

免疫功能正常的人感染 CMV时，通常表现为短时间的发热或无症状，此后CMV会在多种细胞中呈终生潜伏状态，成为再次活化的储存、携带者或成为易感人群。但对于HSCT受者、实体器官移植（SOT）受者、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者及肿瘤放化疗患者等免疫抑制宿主，不仅发生CMV感染的几率远远高于正常人，而且体内潜存的CMV会出现再激活，导致CMV 病的发生¹。此外，危重症患者感染CMV有可能引致病死率的升高及重症监护期的延长，且由于诊断上的困难和抗病毒药物的毒副作用，使得治疗危重症患者的CMV感染更具有挑战性^3,4。

CMV感染在移植受者中可能造成严重危害。CMV感染后，不仅通过直接途径损害感染的靶器官、导致组织侵袭性CMV病，还通过间接途径诱发SOT受者的移植物功能丧失、诱发HSCT 受者发生移植物抗宿主病（GVHD），进一步增加其死亡率¹。

研究证实CMV会增加移植患者死亡率。在急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中，干细胞移植患者的死亡率受到供体和受体CMV血清状态的强烈影响，双方阴性和双方阳性的2年生存率分别是55%和46%（p＜0.0001）⁵。

此外，CMV抗病毒药物治疗有可能会产生抗药性及不良反应，从而导致病死率的增加及住院期的延长⁶。

CMVIG治疗及其在抗CMV感染中的应用

CMV 特异性免疫球蛋白（CMVIG）是一种富含高效价抗CMV中和抗体的血浆蛋白制品¹。目前市面上的CMVIG产品包括Biotest公司的Megalotect及Kamada公司的CytoGam。国内目前尚未有同类产品上市，而成都蓉生在研的静注巨细胞病毒人免疫球蛋白也于日前终止后续研发⁷。

CMVIG的作用机理

CMVIG能发挥重要的蛋白转运和合成功能，提高机体免疫力、促进抗病毒能力¹。其作用机理主要包括：提供被动CMV特异性免疫，通过促进针对病毒的调理吞噬作用中和游离病毒颗粒，并通过补体和抗体介导的反应促进裂解⁸；CMVIG起到特异性激活细胞免疫系统及免疫调节作用，有助于控制CMV感染的一些直接和间接影响^9,10。

CMVIG的临床优势

在临床应用中，CMVIG的优势主要包括可预防CMV血症及CMV疾病¹¹、提高患者的总生存率¹²、改善移植器官的长期生存率¹³，且具有良好的耐受性¹⁴。

CMVIG与抗病毒药物的协同效应

除单独应用之外，CMVIG还与抗病毒药物具有协同效应。在机制方面，CMVIG和抗病毒药物具有互补的作用模式，即CMVIG在病毒到达宿主细胞之前就将其清除，而抗病毒药物靶向病毒DNA聚合酶以阻断病毒在细胞内的复制⁸。在预防方面，CMVIG与抗病毒药物联合用于CMV预防性治疗时，可以显著降低CMV感染的发生率¹⁵。在治疗方面，在靶向抗病毒药物治疗的同时，联合采用CMVIG治疗，能显著提高临床疗效、增加CMV转阴率¹。

CMVIG在移植领域的应用

针对抗CMV治疗尤其重要的移植领域，研究已证实CMVIG在移植领域中的应用为患者带来获益。在接受实体器官移植的患者中，预防性CMVIG治疗与移植受者感染CMV的风险较低相关。在接受预防性CMVIG治疗的患者中，平均CMV感染率为35.8%，在未接受CMVIG的对照组中为41.4%（p=0.003），说明进行预防性CMVIG治疗可能是有益的¹⁵。在HSCT领域，CMVIG也可以减低CMV感染率，并提高患者的生存率^12,16,17。研究显示，在接受CMVIG预防性治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，65%实现了CMV血症的完全清除¹⁶。

多项指南推荐CMVIG用于CMV感染的防治

基于上述作用机理与临床应用经验，CMVIG得到了国内外移植相关指南的推荐：
《中国实体器官移植受者巨细胞病毒感染诊疗指南（2016版）》¹⁸：

建议静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和CMV免疫球蛋白（CMVIG）用于心、肺移植受者（1-C）和小肠移植受者（2-C）的辅助性预防治疗。

存在危及生命的CMV病、CMV肺炎或其他严重疾病时，可考虑加用免疫球蛋白或CMVIG（1-C）。

建议将CMVIG作为抗病毒治疗的辅助用药（2-C）。

《器官移植受者巨细胞病毒感染临床诊疗规范（2019版）》¹⁹：

CMVIG用于心、肺移植受者和小肠移植受者的辅助性预防。

CMVIG可作为抗病毒治疗的辅助用药。

在儿童器官移植术后CMV感染的防治中，CMVIG同样是辅助用药。

《实体器官移植受者中的CMV——美国移植学会传染病实践社区指南》²⁰：

CMVIG可以使用，但只能作为肺、心脏和肠移植受者抗病毒治疗的辅助药物。

对于患有危及生命的疾病、CMV肺炎及可能的其他严重疾病、耐药性病毒感染和低丙种球蛋白血症的患者，可以考虑在CMV病的抗病毒治疗中添加IVIg或CMVIG。

总结

我国移植患者CMV感染率高，带来死亡率升高等严重危害。CMVIG是一种富含高效价抗CMV中和抗体的血浆蛋白制品，可用于预防CMV血症及CMV疾病，提高患者的总生存率，改善移植器官的长期生存率，且具有良好的耐受性。此外，CMVIG与抗病毒药物具有协同效应，可联合用于CMV感染的预防和治疗，得到国内外指南的推荐。

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