陈旻副主委：关于临床研究中弱势群体的特殊保护案例解析
2018-07-30 陈旻 刘俊香 临床知识
弱势群体是指绝对或相对地没有力量或能力保护自身利益、需要国家和社会予以帮助和支持的社会群体，主要包括儿童、老年人、残疾人、精神病患者、失业者、贫困者等。
弱势群体是指绝对或相对地没有力量或能力保护自身利益、需要国家和社会予以帮助和支持的社会群体，主要包括儿童、老年人、残疾人、精神病患者、失业者、贫困者等。
弱势群体一般可分为生理性弱势群体和社会性弱势群体，前者由明显的生理原因造成，如儿童、老年人、残疾人；后者主要是社会原因造成的，如下岗、失业、受教育程度低等。这些人群由于没有足够的权力、智力、教育、财力、力量，或其他必需的属性来保护他们的自身利益，例如儿童或精神障碍者等不能给予知情同意的人；或处于相对弱势地位没有权力或财力容易受到强迫或不正当权力的影响而成为弱势人群，如贫困和失业者、无家可归者、福利院的老人和儿童；等级群体中处于下级或从属地位的成员，如实验室的工作人员参加其雇主的研究项目，制药公司的雇员参加该企业的研究项目；患有严重的、可能致残或致命疾病者，以及不熟悉现代医学概念的社会成员等。
一、选择弱势群体作为受试者的理由
案例1：针对婴幼儿的扩大药物适应证研究
【案情概述】
××药品在临床应用中，偶然发现其在治疗皮肤血管瘤方面可能存在一定的疗效，研究者完成了少量基础性研究后，自行发起一项××药品治疗血管瘤的疗效观察研究，拟从非新药临床试验途经提出伦理审查申请。但是这项研究属于药物扩大临床适应证的使用，且受试者为婴幼儿，存在很高的风险。
【伦理研讨】
1.原则上，药物扩大适应证临床研究属于新药临床试验的范围，应该按照CFDA相关管理规定（规章）进行伦理申报及其管理。虽然我国相关规定（规章）较明确，但是我们仍可见到由研究者或院外申办者发起的、试图经非新药临床试验途经申报伦理审查的案例。
2.根据2013年《赫尔辛基宣言》第20条规定：“涉及弱势人群的医学研究，唯有这项研究是针对该人群的健康需要且是此人群或社区优先关注的问题，并且这个研究在非弱势群体人群中无法开展的情况下，方能认为这项研究是正当的。此外，该人群应当能从研究获得的知识、实践或干预措施中获益”；第28条规定：“对无知情同意能力的潜在受试者，……绝不能被纳入到一个不可能带给他们益处的研究中，除非研究旨在促进该潜在受试者所代表的人群的健康，且研究不能以能够知情同意的受试者代替进行，同时研究仅造成最小风险和负担”。因此，案例中该项针对婴幼儿的研究需要慎重考虑以下几个伦理要点：
如果不以婴幼儿为受试对象能够达到研究目的，就坚决不能让婴幼儿做受试者；如果必须以婴幼儿为受试者，对无知情同意能力的潜在受试者，医生必须寻求其法定代理人的知情同意。在做知情告知时，要对受益和风险做特殊考量并如实告知其监护人：该研究干预有望对受试者人群的疾病或婴幼儿群体带来普遍性收益，婴幼儿的参与是绝对必要的；同时也要告知监护人该研究对于受试者的风险有多大，是否略大于他们常规体格检查的风险或不大于最小风险，如果风险太大的话是不能开展的。
【结语】针对儿童等弱势群体的研究必须慎重考虑风险与受益情况，在严格遵守我国相关管理规定（规章）的基础上，积极探讨切实保护受试者权益的审查及管理办法。
案例2：“黄金大米”试验中的儿童受试者
【案情概述】
2012年8月《美国临床营养杂志》发表《“黄金大米”中的β-胡萝卜素与油胶囊中β-胡萝卜素对儿童补充维生素A同样有效》研究论文。该论文由美国塔夫茨大学某教授，联同湖南省疾病预防控制中心、中国疾病预防控制中心营养与食品安全所和浙江省医学科学院的其他3位作者共同合作完成。该试验从2008年5月20日至2008年6月23日选择湖南某镇小学6～8岁的80名学龄儿童为受试者。这些儿童被随机分为3组，其中一组25名儿童于6月2日随午餐每人食用了60克“黄金大米”米饭，其余时间和其他组儿童均食用当地采购的食品。5月22日课题组召开学生家长和监护人知情通报会，故意使用“富含类胡萝卜素的大米”这一表述，并未向受试者家长和监护人说明试验将使用转基因水稻，以及参与该试验有何益处和风险等信息，仅发放知情同意书的最后一页让家长签字。
【伦理研讨】
涉及弱势群体临床研究的关键伦理问题是，该研究可能导致参加研究的负担和利益分配不公平，即利用弱势群体承担研究风险，而使其他人群从研究结果中获益。同时，涉及弱势群体的研究，只有在非弱势群体人群中无法开展的情况下，才能认为这项研究是正当的。该案例转基因大米的安全性和有效性研究并非必须由儿童来做受试者，它可以先招募成人为受试者，在成人受试者证明安全有效的前提下再让儿童做受试者。该研究首选中国儿童做受试者，有意利用弱势群体来达到研究目的，构成对这一群体的伤害和剥削。而且，该研究对儿童和家长/监护人并未如实告知研究的真实情况，这本身就属于欺骗和科研不端行为，违反了基本的科研道德；且研究者利用该校老师的关系获得学生及家长的同意，学生与老师存在依赖关系，此类同意书并不一定是完全的出于自愿同意，不能排除引诱和裹挟的因素。
该案例中的弱势群体为儿童，对于涉及儿童的研究，只有在以成人为受试对象时不能达到目的的情况下才允许儿童参加研究，且研究的目的是获得有关儿童健康需要方面的知识和信息；并且要获得儿童父母或法定监护人/代理人的许可；如果儿童拒绝参加或拒绝继续参加时应该得到尊重。显然，该研究违背了儿童作为受试者时应遵循的基本伦理原则和底线，应该得到相应的处罚和谴责。
【结语】不能因为弱势群体容易招募就首选这一人群来开展研究，避免利用弱势群体承担研究风险，而使其他人群从研究结果中获益。
案例3：劳改犯人的“自愿”受到质疑
【案情概述】
国内一位研究者开展某项社会行为学方面的调研课题，研究对象为某劳改所的犯人，由于研究结果有一定的社会意义和价值，研究者将研究结果在一专业会议上进行演讲，并描述道：前后两次对某劳改所中的在押犯人进行了问卷调查，发放问卷300份，回收问卷300份，有效问卷达100%。会后有人指出其调研存在相关伦理问题，数据可疑。
【伦理研讨】
在本案例中该研究者的调研显然是经过劳改所领导的批准才能开展的。而劳改犯与劳改所领导存在特殊的隶属和服从关系，劳改犯人属于社会性的弱势群体，非常容易受到强迫和不正当影响，他们是否完全能够根据“个人意愿”来填答问卷调查显然会遭到质疑，从而使调研数据可信度存在问题。
对于容易受到强迫或不正当影响的人群，需要谨慎考虑他们同意的性质，因为他们的同意可能受到不适当地影响（不论合理与否）。
【结语】要关注并避免对受试者的强迫或不正当地影响其做出是否参加或继续参加试验的决定，谨慎考虑他们同意的性质。
有关选择弱势群体理由的其他伦理讨论
邀请弱势群体参与临床研究需要有充分的理由。应尽可能地保护弱势群体，防止其被不正当地利用。不能因为弱势群体比较容易受到诱惑，就偏好招募弱势群体作为受试者参与临床研究。如果让弱势群体承担参加研究的负担，而根本不考虑他们是否能享受作为研究结果的新知识和所开发产品的利益，这将违背有益和公平原则。另一方面，排除可能受益于参加研究的人群必须是合理的。任何人群都不应被剥夺其公平地参与研究的利益。应保证弱势群体和非弱势受试者群体一样，都具有同样的权利从显示有治疗效应的医学研究中受益，特别是在没有更佳的或等效的治疗方法时。
临床研究纳入弱势群体受试者，需要强调以下几点伦理要素：
（1）只有纳入弱势群体受试者才能达到预期的研究目的，若以非弱势人群为受试对象，试验无法开展。
（2）研究是针对弱势群体特有的或独特的疾病，或其他健康问题，通过研究获得改良的预防、诊断或治疗的知识。
（3）弱势群体要能够从研究获得的知识、实践或干预措施中获益。作为研究成果的预防、诊断或治疗产品成熟时，要保证能合理地用于受试者，以及该弱势群体中的其他成员。
二、对弱势群体特殊的保护措施
案例4：弱视治疗仪临床试验的儿童知情
【案情概述】
由某视觉科技股份有限公司研制开发的弱视治疗仪进入临床试验阶段，计划招募5～15周岁的弱视儿童参与该试验。中国市场无同类产品上市。在知情同意书中没有介绍该产品的治疗原理、基本结构和性能，缺乏关于该产品安全性和有效性的可靠基础研究资料，有些术语对于5岁儿童也无法理解，却要求“参加本项研究由您直接决定”。
【伦理研讨】
医疗器械临床试验分医疗器械临床试用和医疗器械临床验证。医疗器械临床试用是指通过临床使用来验证该医疗器械理论原理、基本结构、性能等要素能否保证安全性和有效性。医疗器械临床验证是指通过临床使用来验证该医疗器械与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同，是否具有同样的安全性、有效性[1]。该案例中国市场无同类产品上市，属医疗器械临床试用。
本案例中受试者为5～15周岁各种不同类型和不同程度弱视的儿童，属于需要特殊保护的弱势群体。该临床试验方案必须详细说明产品的治疗原理、结构、产品性能的安全性和有效性等相关信息，增加较长时期的临床安全性随访，并提供专项保险管理。同时知情同意书对于该研究的表述要尽可能通俗易懂，根据孩子的理解能力向他朗读或解释这些信息，让该年龄段的儿童尽可能明白。由于儿童没有完全民事行为能力，在征求儿童本人意愿的同时还要征求其监护人的意愿。对无知情同意能力的潜在受试者，医生必须寻求其法定代理人的知情同意[2]。建议使用“受试者及家长知情同意书”，由儿童与家长/监护人商议后再作决定。也就是说，医生除了寻求法定代理人的同意之外，还必须寻求该潜在儿童受试者的同意。该儿童受试者做出的不同意意见应予以尊重[3]。
【结语】知情同意是保护受试者的关键环节，对于弱势群体尤为重要。
案例5：老年受试者参与临床试验其认知能力的评估不可忽略
【案情概述】
一项评价某肠内营养混悬液对压疮患者营养治疗的有效性和安全性的Ⅲ期、多中心、随机、单盲、平行对照临床研究。方案共需招募120例受试者，计划10个月内在某医疗机构招募32例压疮患者入组，但近2年转入该医疗机构的压疮患者仅50例。申办者及研究者拟招募本中心所有压疮患者入组。伦理委员会认为不实际，患者不可能全部自愿参与该项研究。研究者与机构负责人商议，以该医疗机构的名义到附近多家护理院去招募老年受试者，因护理院压疮老人多。但试验方案并未提供测试老年受试者认知能力的评估表。
【伦理研讨】
Ⅲ期临床试验是为了进一步评价药物的有效性和安全性，一般招募相关病患作为受试者，首选招募成年患者，但因压疮为卧床老人多发，所以他们选择老人这一弱势群体作为主要受试对象。但值得关注的是对于老人存在各项生理功能减退的生理改变，开展研究时要特别注意研究药物对老年人的安全性。
虽然开展此项研究是必要的，但问题在于如何获得老年压疮患者的知情同意，他们是否有足够的认知能力来充分理解该研究的目的、意义、评估自己所承担的风险、自身安全等一系列问题。申办者及研究人员不能为了尽快招募到足够的受试者而忽视老年患者的权益保护。对于没有能力给予知情同意的受试者，必须得到其法定监护人或者法定代理人的书面知情同意。当他们有能力做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意，其不同意的意见应予尊重。
值得注意的是，该案例为了尽快招募到相应受试者，如果把该临床试验转到护理院，属研究环境的改变，若该护理院无临床试验研究资质，就不能保证受试者的安全，所以也不符合我国GCP的相关规定。
【结语】弱势群体权益应受到特别保护。当受试者没有足够的智力和能力来给予同意或拒绝同意时，如果没有合法监护人的同意是不能参与此类研究的。
案例6：感染艾滋病病毒的儿童参与药物临床试验
【案情概述】
某制药公司为开发治疗艾滋病新药，在欠发达地区对数百名感染艾滋病病毒的儿童进行药物临床试验，一些参与该项临床试验的儿童出现副作用，如呕吐、白细胞减少等，甚至有儿童因服用药物过量而死亡。在参与该试验的儿童中，有300多名儿童没有监护人。
【伦理研讨】
在医学研究中，所有的弱势群体都应得到特殊的保护。儿童本身就属于弱势人群，没有完全行为能力，必须要有监护人或法定代理人的知情同意。在试验过程中出现不良反应时应告知儿童有选择退出的权利，并及时调整研究方案避免更严重的后果发生，出现死亡等严重不良事件时必须及时上报，分析原因，或停止研究并做相应赔偿[4]。该研究中的儿童能否成为真正的直接受益者，得到分享科研成果的机会，需要有特殊保护。而该研究中300多名儿童是孤儿，根本没有监护人来充分考虑他们的安全和所承担的风险。
事实上，该公司选择在欠发达地区招募受试者也主要是出于降低成本、减少纠纷的考虑，因为这些地区人们的生活水平、维权意识等都很低，导致这些非常脆弱的受试者成为了试验的牺牲者。
当制药公司进驻到欠发达地区开展研究时，应该尊重受试者的安全和利益，把他们当作研究的合作者和贡献者来尊重，而不是当作实现研究目的的工具和手段。同时，欠发达地区的监管部门应该加强对本地区受试者的维权和保护。
【结语】招募脆弱人群参与药物试验或研究首先要考虑有利于解决这些人群的疾病和健康问题，并在研究过程中给予特殊保护，否则弱势群体很容易成为研究的牺牲品。
案例7：肝炎研究中的智力低下儿童
【案情概述】
柳溪州立学校是纽约州专收严重智力低下儿童的学校，共有住校学生6000名。1956年，纽约大学医学院在该校进行了一项病毒性肝炎研究，14年内共从700名儿童获取25 000份血清样本。研究者还故意使身体健康的新入学的儿童感染肝炎，以获取感染前、潜伏期、感染期、恢复期的全面系统资料。这项研究得到纽约州、美国陆军和纽约大学的批准和支持。
【伦理研讨】
科研人员为了研究肝炎的致病原因、努力研制疫苗来预防肝炎的动机和目的是为了追求科学真知、造福人类，但必须明确一个伦理要素，即个体研究受试者福祉必须高于科学进步等所有其他利益。该研究问题在于，研究需要在对照情况下让部分受试者人为感染肝炎，这将会对感染者造成巨大的伤害。谁会甘愿冒这样的风险呢？能否让这些智障儿童做受试者？在临床研究中，通常也不鼓励有人在完全知情的前提下自愿为某项研究承担巨大的风险。
本案例中研究人员让这些智障儿童故意感染肝炎，且在当时得到纽约州、美国陆军和纽约大学的批准和支持，在今天类似的情形无论如何是行不通的。传统的道德观点认为可以为了多数人的利益而忽略少数受试者的健康和利益，而在今天保护弱势群体的基本人权已成为国际社会的共识，临床试验或医学研究只有在非弱势群体无法开展的情况下、且该人群能从该项研究中获益时才能得到辩护[5]。科研工作者应该汲取历史教训，在研究设计时优先关注和保护受试者的基本权利和福祉，让受试者承担全部风险和伤害是不公正的。
【结语】需要从外部的法律、伦理监管和科学家的道德自律来切实保护弱势群体的权益。
关于选择弱势群体理由的其他伦理讨论
在一项临床试验或医学研究中，招募没有能力给予知情同意的受试者时，如果受试者在该项研究中不可能获得在诊断、治疗或预防方面的直接受益前景，则由研究的干预措施产生的风险不能大于最小风险（即常规体格检查或心理测试的风险）。
对于最小风险的临床研究只需要满足一般控制风险的措施要求，可以不采取特殊的实质性专门保护措施。如果临床研究涉及的风险大于最小风险，应明确以下几个问题：①研究设计是针对受试者所患疾病，或针对他们特别易感的状态；②在研究所处条件下或相应的临床环境下，研究干预措施的风险仅略大于常规体格检查或心理测试的风险；③研究目的能证明受试者风险增大的合理性；④研究干预措施与受试者曾经历的，或在医疗条件下可能经历的临床干预措施比较是相当的。这使得受试者能根据自己的经验来决定是接受或拒绝为研究目的所附加的程序。即使他们的选择不能完全满足知情同意的标准，也将对研究有更多的了解[6]。
知情同意是体现尊重个体、保护其自主选择是否参加临床研究项目的主要措施。作为一项附加的保护，研究项目必须经过伦理委员会的审查，这对于保护不能充分理解或是不能完全自主决定的弱势群体尤其重要。
三、儿童作为弱势群体
案例8：儿童的知情同意书
【案情概述】
某医药公司开展一项旨在进一步了解某上市药品如何在儿童甲型血友病患者中起作用的临床研究。将知情告知书分为多个部分，其中两份知情同意书是特别针对儿童定制书写的，一份为“10～17岁儿童知情同意书”，其中写道：“您的年龄在10～17岁之间。您需签署此知情同意书，才可以参与本研究。如果您在参与研究期间年满18岁，那么由于您已成为1名法定成年人，届时将要求您签署成人知情同意书。而在此之前，您参与研究同时需要得到您父母的知情同意。如果您在研究进行时年满18岁，那么将不再要求您的父母亲代您签署知情同意书”。另一份为“3～10岁儿童知情同意书”，其中写道：“尊敬的医生、尊敬的家长：请根据孩子的理解能力向他朗读或解释这些信息，并询问孩子是否同意参加这项研究。应尊重孩子的回答。”
【伦理研讨】
只有在儿童的参与是绝对必要的情况才能选择选择儿童作为受试者，并且是针对儿童期疾病和儿童特别易感的状态，以及既用于儿童又用于成人的药品的临床研究。由研究产生的新诊断、治疗或预防产品应受益于儿童群体。招募儿童参与临床试验需获得儿童的父母或法定代理人给予的许可，还要获得儿童在其能力范围所给予的同意（赞成），要尊重儿童拒绝参加或拒绝继续参加研究的意愿。
儿童和未成年人参加临床研究时除了获得其父母或法定监护人/代理人的知情同意外，还要在儿童发育和智力程度允许的范围内告知其研究情况，征求儿童的合作意愿。需要注意的是：10周岁以上的未成年人是限制民事行为能力的人，可以进行与他的年龄、智力相适应的民事活动。如果需要他们参加研究时，必须征得其本人同意，并要求其签署知情同意书。知情同意书可以设计成两份，一份是给父母或法定代理人的，一份是给儿童的。提供给儿童受试者的知情同意书应符合他们理解水平的文字和语言表述，必要时配以图文解释。儿童没有表示反对、但也没有给予肯定性同意时，不应该被解释为赞同；如果儿童受试者在研究期间成长为能够给予独立的知情同意，应该征求他们继续参加研究的知情同意并尊重他们的决定。
【结语】儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意[7]。
案例9：降低铅水平与儿童健康的研究
【案情概述】
儿童通过接触建筑用漆、花园土壤中的残渣，以及其他家庭污染源而吸收铅的话会导致长期的神经发育性损害。在美国的一个城市，给穷人提供的住房建筑计划注定会有危险水平高的铅被儿童吸收。科学家们通过对生活在这些寓所中儿童健康结果的研究发现降低铅至少存在三个级别：①刮掉含铅油漆，这属于最小干预；②中度干预是继续降低铅水平；③全面干预，包括换窗户和地板。研究人员通过对照试验来进行该项研究，控制组的住房完全没有铅问题，而试验组的儿童仍置于含铅的住房中。
【伦理研讨】
通常涉及儿童的研究应遵循痛苦最小化和风险最小化的设计原则，研究风险应不大于最小风险。对于研究风险大于最小风险，儿童受试者有直接受益前景的研究，应使研究风险和受益比至少与现有备选的干预措施相当。对于研究风险大于最小风险，儿童受试者没有直接受益前景的研究，只有在以下条件下才可执行：风险稍大于最小风险；研究干预措施对受试者的影响与他们实际的医疗状态相当；研究干预有望对受试者人群的疾病和身体状况产生普遍性知识，该知识对于理解和改善受试者人群的疾病和身体状况应是非常重要的。
该案例虽然已有经验和知识表明长期居住在含铅的环境中对儿童身体有害，但在该研究开展前并不知道干预到什么程度可降低对儿童的伤害程度，如果不做这样的研究，更多的儿童将面临这样的风险和伤害。该研究虽然明知将试验组的儿童置于含铅的住房中对这些受试者是有害的，但此种风险与这些儿童不参加研究时的风险是相当的，并没有加大风险因素。因此该项研究是可以进行的。
【结语】涉及儿童的研究应遵循风险最小化的设计原则。
案例10：早产儿使用表面活性剂的随机试验
【案情概述】
美国一家制药公司提议对呼吸窘迫综合征（RDS）的早产儿开展某项随机对照临床试验。在美国和欧洲，控制组的受试者应当给予相当的表面活性剂，而在玻利维亚开展的研究中设置对照组，对受试者使用一种安慰剂来进行试验对照。在玻利维亚只有为富裕阶层、精英人士服务的医院才对患有呼吸窘迫综合征（RDS）的早产儿使用表面活性剂。批评家指出，公司用安慰剂来代替表面活性剂无疑将会导致更多的死亡。支持者则认为，如果不在这里做试验的话，没有一个婴儿可以得到表面活性剂，会有更多的儿童死亡。
【伦理研讨】
双方争论的焦点是：制药公司在发展中国家（玻利维亚）开展研究时是否应该按照在发达国家（美国和欧洲）的标准开展研究？批评家认为应该坚持同一标准，因为美国和欧洲控制组的受试者要求给予相当的表面活性剂，且在玻利维亚的特定医院也这么做，这也表明活性剂对于早产儿的呼吸窘迫综合征是有效的。该制药公司却在玻利维亚使用安慰剂来进行对照试验，会导致参加该研究的早产儿更多的死亡，研究的风险和受益并没有考虑公平原则；支持该研究的人认为，在玻利维亚，如果不开展这项研究这些早产儿也同样得不到表面活性剂，现在参加该研究使用安慰剂并没有恶化他们的状况，且通过研究得到的知识和数据可以改善更多婴儿的状况。
笔者认为，该制药公司之所以将研究现场选择在发展中国家并计划对这里的受试者使用安慰剂，显然出于降低研究成本和费用的考虑。这项方案虽然没有恶化受试者的状况，但这些受试者的参与本身就是支持该研究并为该研究做出贡献，他们理应比未参加该研究的其他人得到较高的待遇，从中获益，而不能把他们仅仅当作获取知识的手段得不到任何回报和好处。受试者所承担的风险、为研究做出的贡献和自身获得的收益的确应该被公正地考虑和分配。
【结语】应当公平分配研究的风险和收益，特别是针对婴幼儿的研究更应加强对其健康和生命的保护。
案例11：婴幼儿肺炎疫苗试验的争议
【案情概述】
非洲有许多儿童死于球菌性肺炎，90%不到3岁。一项在非洲地区大规模开展的球菌性肺炎试验疫苗有效性与安全性评估的临床试验中，2万名婴幼儿被招募到该项随机对照试验中。根据试验方案，50%的婴幼儿受试者给予注射试验疫苗，50%接受安慰剂进行空白对照。利用试验过程中收集的数据构建数学模型，并分析这种试验疫苗接种后的有效性与安全性效果。如果该研究证明疫苗有效的话，科学家们计划为安慰剂组的婴幼儿提供该疫苗。但有些科学家反对这一做法，他们认为这样做的话就不可能知晓发生在接受试验疫苗组受试者身上的长期副作用是否会比安慰组更频繁。如果远期安全性不能确定的话，疫苗就不能被广泛使用。
【伦理研讨】
支持在初步有效性得以验证后，为安慰组婴幼儿提供该疫苗的科学家认为，在非洲地区死于球菌性肺炎的婴幼儿比例很高，只要疫苗初步有效，可以尽快使用以降低病死率；反对者认为这一疫苗的长期毒副作用还不清楚，注射完疫苗之后的远期风险和伤害尚不确定，过早地推广使用该疫苗过于草率，只有在充分知晓并验证疫苗的有效性和安全性的条件下才可以推广使用。双方争论的焦点在于如何权衡这些婴幼儿的收益与风险。
从理论上讲，反对者的理由是有道理的，从长远看只有全面获得疫苗安全性和有效性方面的知识和信息，才能降低对婴幼儿的伤害，拯救该地区更多儿童的生命。在该案例中，需要根据非洲儿童罹患球菌性肺炎的发病率、病死率以及实验疫苗初步有效的科学依据等因素来确定是否要对安慰剂组的婴幼儿注射试验疫苗，如果大多数婴幼儿面临着死于球菌性肺炎的致命的更大风险，且现代医学没有更好的解决办法，当务之急是挽救生命降低死亡率。有些地区政策允许在充分权衡风险/受益比后，在婴幼儿监护人有效知情同意下，有远期有效的监测手段，有条件地对安慰组的婴幼儿使用的。这类做法类似于第十章讨论的“试验性治疗”，需要具备相应的伦理条件才被允许。
【结语】对于收益和风险的比较，还是要根据特定情境而定。
关于儿童作为受试者的其他伦理讨论
对于涉及儿童的医学研究，需要强调的伦理要素有：若以成人为受试对象，研究不能同样好地进行；研究的目的是获得有关儿童健康需要的知识；获得儿童的父母或其法定代理人的知情同意；将获得儿童在其能力范围所给予的同意（赞成）；尊重儿童拒绝参与或拒绝继续参与研究的意愿。
1.父母或法定监护人的知情同意 在我国，未成年人参与临床研究时，需要获得其父母或监护人的同意，未成年人的父母已经死亡或没有监护能力的，按照顺序由下列人员中有监护能力的人担任监护人：①祖父母、外祖父母；②兄、姐；③其他符合《民法通则》规定的人员。当研究风险大于最小风险，并且儿童受试者没有直接受益前景的研究时，父母双方必须同时给予知情同意。当研究风险不大于最小风险；或大于最小风险但儿童受试者有直接受益前景，且风险和受益比合理，受益至少与可替代的常规医疗相当；如果父母一方去世，或身份无法确认，或无民事行为能力，或经过合理的努力仍无法联系，或只有父母一方对未成年人的照顾和监管负有法律责任时，可以只获得父母一方或法定监护人的同意。在知情同意书中还应该告知父母或监护人，他们可以在什么程度上观察研究的进行，以便他们能从孩子的最大利益出发，决定孩子是否应退出或继续研究[6]。
儿童的父母或监护人可以有机会在适当的程度上观察临床研究的进行情况，以便他们能从孩子的最大利益出发，决定是否或何时让孩子退出该项研究。知情同意书应明确告知儿童的父母或监护人，他们具有上述的权力。
2.尊重儿童的反对 即使有父母的同意，儿童有意识的或明确的反对参加研究应无例外地得到尊重。但在特殊的情况下，比如孩子非常年幼或发育不成熟，除了参与临床试验，儿童所需的治疗不能获得，同时该干预措施预示有治疗效果，且没有合适的替代疗法，父母或监护人可以不顾孩子的反对，让孩子参与研究。如果孩子年龄较大且表现为有独立的思考和判断时，除应获得父母或监护人的同意外，需要有第三方伦理委员会的监督和批准，才可开始或继续开展研究性治疗。
比如，某儿童患有某恶性肿瘤，儿童本人坚决反对继续接受一种痛苦的干预措施，虽然儿童的反对要得到尊重，但如果研究干预有希望更好地维持生命，而且没有满意的替代疗法，研究者可在父母表示充分知情同意下，并获得伦理委员会的许可后，继续实施该研究的干预措施。
3.心理和医学支持 为加强对儿童的保护，在开展涉及儿童的医学研究时，应确保儿童和父母能够获得合适且充分的医学和心理支持。如果有可能，可以在儿童参加该研究前，征求其家庭医师、儿科医师或其他卫生保健工作者的意见。尽可能给参与研究的儿童心理支持与保护，邀请儿童的父母在场给予儿童安慰与鼓励，协调相关事宜。如果研究不允许父母在场，需在知情同意书中明确说明，并做好解释工作。
4.涉及公共福利机构的儿童和未成年人的研究 儿童和未成年人参加研究，应获得其法定监护人的同意。当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意。公共福利机构中的儿童没有父母，或其父母在法律上无权给予同意，这些儿童只有在特殊的情况下才能作为受试者参与医学研究。公共福利机构的工作人员，即使是合法监护人，在涉及托管的儿童和未成年人是否参与医学研究的问题上，一般不被认为是合适人选来代理知情同意。纳入公共福利机构托管的儿童和未成年人参与医学研究需要法院授权。伦理委员会监督审查时应寻求熟悉公共福利机构儿童情况的独立顾问的意见，从而明确招募这些儿童进行研究的合理性。
5. 药物Ⅰ期临床试验 一般而言，儿童不适合药物Ⅰ期临床试验，只有这类试验在成人研究显示有治疗或预防效果后才能得到允许，或目标疾病为儿童所特有，临床表现与成人不同时才能被允许。
6.疫苗Ⅰ期、Ⅱ期床试验 预防性疫苗的临床试验，根据国家食品药品监督管理总局2013年颁布的《疫苗临床试验质量管理指导原则》第十六条“对未成年受试者原则上要求法定监护人均同时知情同意，如法定监护人不在场可书面委托”的要求，父母双方均应签署知情同意书，或出具书面的授权委托书。
四、精神障碍
案例12：双相躁狂急性发作患者作为受试者的理由
【案情概述】
一项比较××单药或联合锂盐治疗双相躁狂急性发作患者的疗效和安全性的开放性、为期4周、随机、多中心、Ⅳ期临床试验。本试验的主要目的是根据评估从基线到第28天杨氏躁狂量表（YMRS）总分的变化来比较××单药和联合锂盐治疗双相躁狂急性发作患者的疗效性及安全性。计划在多中心共筛选370例相关患者参与该项临床试验。临床试验中两组均为阳性治疗，并且均在常规治疗范围内进行。患者的个人信息将得到保密，申办者仅能获知姓名缩写及编号。强调必须获得知情同意的患者才能参加试验，入组患者均需有监护人在场。
【伦理研讨】
根据《中华人民共和国精神卫生法》第十一条，国家鼓励和支持开展精神卫生科学技术研究，发展现代医学、我国传统医学、心理学，提高精神障碍预防、诊断、治疗、康复的科学技术水平。因此，该项针对双相躁狂急性发作患者的临床试验是符合法规的。同时这项研究是针对双相躁狂急性发作患者群体的治疗和健康需要开展的，研究的目的是为获得有关精神障碍者特有的健康需要的知识，探索相关病因和治疗，并且研究只能在他们身上进行，他们是唯一合适的受试者，在其他人群中是无法开展研究的。因此，招募这类人群是必要的。
大多数双相躁狂急性发作患者能够理解研究的性质和研究的风险，能够做出自主决定，故而该试验要求获得知情同意的患者才能参加试验，同时强调隐私信息的保密和监护人在场，从而最大程度保护受试者。
【结语】选择精神障碍患者作为受试者是为获得特有的健康需要的知识，且他们是唯一合适的受试者。
案例13：针对精神障碍患者研究的知情困惑
【案情概述】
某医药公司准备开展一项关于药物治疗抑郁症的临床研究，对该药物的疗效与安全性进行临床观察研究。需要招募抑郁症发病期的患者为受试者，但面临如何告知及获得知情同意的难题。
【伦理研讨】
对于精神障碍患者本人的意愿，应在他们精神状态许可的范围内或情况下征得其本人对参加与否表示同意或拒绝的意愿，他们同意或拒绝的意愿都应得到尊重，绝对不可以在没有其本人同意的情况下纳入临床研究。对于没有能力给予知情同意的患者，应对有明确的证据表明其患有影响推理或判断能力的严重精神障碍，或由于精神障碍并且恶化而暂时丧失能力。在这种情况下，需要征得患者监护人的知情同意，以维护精神障碍患者的合法权益[8]。对于已经由法院指令由公共福利机构托管的精神障碍患者，需要法院授权才能允许患者参加研究。由于精神障碍患者的理解和决定能力可能会随着疾病的自然病程、治疗效果、药物的作用、全身健康状况以及其他因素而波动，因此，患者的知情同意能力应进行定期再评估。当这类患者有能力做出决定时，还必须征得其本人的同意[6]。
【结语】研究者应该仔细评估精神障碍患者的知情同意能力，充分考虑其承担的风险、负担和收益。
关于精神障碍群体作为受试者的其他伦理讨论
精神障碍又称精神和行为障碍，是各种精神或心理异常的总称。在临床实践中我们认识到，较多数的精神障碍患者还是有能力理解研究的性质和研究的风险，有能力做出是否参与临床研究的自主决定；但也存在部分精神障碍群体作为受试者时，没有能力给予充分知情同意或由于病情恶化导致暂时没有能力自主知情同意，在临床试验全过程中需要特别保护这类受试者的合理权益。
不能给予充分知情同意的精神障碍受试者参与研究时，研究者必须从以下几个方面确保受试者的合理权益：①在正常人身上不能同样好地进行研究；②研究的目的是为了取得有关精神障碍者特有的健康知识；③受试者可以作出与其能力程度相应的同意或拒绝决定，应始终尊重他们拒绝参与或拒绝继续参与研究的意愿，但在特殊情况下可有例外，比如，没有合理的医疗替代方法，且当地法律允许不考虑本人的反对；如果可能的受试对象没有能力同意，应取得对其负责的家庭成员或其法定代理人的许可[9]。
精神障碍受试者参与临床研究时需取得其法定监护人的同意。涉及公共福利机构中的精神障碍受试者，虽然福利机构的工作人员是其合法监护人，但他们并不被认为是合适代理人来表达参与研究的知情同意，需要获得法院授权才能让患者参加研究。
另一方面，精神障碍者同时罹患其他严重疾病，如肝炎、癌症，或可能感染严重疾病的危险，如艾滋病病毒感染时，不能因为精神障碍者不能给予充分知情同意，就剥夺他们参与有治疗或预防预期效果的新药、疫苗或医疗器械的临床研究的机会，尤其当没有更好的或相同的治疗或预防措施的时候。
参考文献：
1. 国家食品药品监督管理局.医疗器械临床试验规定(2004)，第5条.
2. WMA.赫尔辛基宣言（2013），第28条.
3. WMA.赫尔辛基宣言（2013），第29条.
4. WMA.赫尔辛基宣言（2013），第19条.
5. WMA.赫尔辛基宣言（2013），第20条.
6. 熊宁宁，刘海涛，李昱，等.涉及人的生物医学研究伦理审查指南［M］.北京：科学出版社，2015：48-53.
7. 国家食品药品监督管理局．药物临床试验质量管理规范（2003），第15条.
8. 中华人民共和国精神卫生法（2013），第9条.
9. CIOMS/WTO. 涉及人的生物医学研究国际伦理指南(2002)，第15条.
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