病例分享｜首诊IV期伴内脏转移HER2阳性晚期乳腺癌一例
2018-10-26 谢丽医生 胡文静教授 胡夕春教授 肿瘤资讯
本病例报道了一例经外院手术的HER2阳性IV期乳腺癌患者。一线曲妥珠单抗联合多西他赛及卡铂（TCH）化疗后，肝脏病灶消失，骨破坏明显改善，疗效评价为PR。后续给予了持续性抗HER2治疗联合单药多西他赛维持治疗，PFS达49月。虽然手术治疗作为该患者初始治疗是不合适的，但是该患者在后续的抗HER2治疗及化疗中明显获益，弥补了初始治疗的不足。在六周期HER2靶向治疗及化疗达到PR后，考虑患者体力状况及
本病例报道了一例经外院手术的HER2阳性IV期乳腺癌患者。一线曲妥珠单抗联合多西他赛及卡铂（TCH）化疗后，肝脏病灶消失，骨破坏明显改善，疗效评价为PR。后续给予了持续性抗HER2治疗联合单药多西他赛维持治疗，PFS达49月。虽然手术治疗作为该患者初始治疗是不合适的，但是该患者在后续的抗HER2治疗及化疗中明显获益，弥补了初始治疗的不足。在六周期HER2靶向治疗及化疗达到PR后，考虑患者体力状况及经济状况均较好，肿瘤组织ER仅20%+，提示从内分泌治疗获益可能有限，故予以持续性抗HER2及多西他赛维持治疗。我们根据该患者的情况尝试持续性曲妥珠单抗联合多西他赛治疗，该患者病情缓解时间长，且副反应可耐受，生活质量较好。期待未来大样本临床试验数据能够提供HER2靶向治疗维持治疗的时限及最佳维持治疗的方案。
胡文静主任医师、副教授、硕士生导师
南京大学医学院附属鼓楼医院
江苏省中西医结合学会肿瘤专业委员 常委
中国老年学会肿瘤专业委员会 委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 委员
江苏省抗癌协会传统医学委员会 委员
谢丽医学博士、副主任医师
南京大学医学院附属鼓楼医院
毕业于南京大学医学院
西班牙加泰罗尼亚肿瘤所访问学者
南京市青年卫生人才
病史简介：
女性，54岁，绝经后，ECOG评分1分。
入院检查：肿瘤标志物：CA125:113.10U/ml；CA15-3:63.93U/ml；CT 示肝左叶切除术后，切缘旁类圆形低密度影，考虑转移瘤，骶骨左侧溶骨性破坏，考虑转移瘤；骨ECT示骶骨病变；头颅MR（-）；心超：EF58%。
2014-06-23行“乳癌改良根治术+左半肝切除+胆囊切除术”，术后病理：浸润性导管癌，III级，肿块大小4cm*3.5cm*2.5cm，腋窝淋巴结7枚未见癌累及，切缘阴性；查见同侧腋窝淋巴结9/19枚见癌组织转移。左半肝切除标本：肝组织内见多灶转移性乳腺癌，部分区癌组织紧靠标本切缘。免疫组化：HER2(3+)，ER（约20%+），PR(-)，Ki67约20%（+）。
诊断结果：
左乳浸润性导管癌术后pT2N2M1IV期（肝，骨）
治疗经过：
2014-07-18至2014-11-13 患者接受一线曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂化疗6周期。
一线治疗期间疗效和安全性评价：肿瘤标志物进行性下降至正常；影像学评估：肝切缘旁低密度影消失，骶骨原骨质破坏处成骨性改变明显，综合评估PR；副反应：I-II度肝功能损害，II-III度骨髓抑制。
考虑到患者完成联合方案治疗后，体力状况尚可，可选择维持治疗。2015-12-05至2018-05-28，患者接受曲妥珠单抗+多西他赛维持治疗共48周期，维持治疗期间每3个月进行1次疗效评估，未见新增肿瘤病灶，疗效评价维持PR，且维持治疗期间生活质量良好。目前，病情缓解达到49个月。
总结：
本例患者为HER2和激素受体双阳性的、存在内脏转移的IV期乳腺癌。对于初诊不可切除的乳腺癌，应该予以药物治疗为主的综合治疗。因此，该患者初始治疗时并不规范。患者来我院就诊时为姑息术后，肝脏存在可测量病灶，骨存在多发转移性病灶。幸好该患者从后续抗HER2治疗和化疗中明显获益，弥补了初始治疗的失误。
根据药物的可及性，目前HER2阳性、激素受体阳性的复发性乳腺癌，国内优先选择曲妥珠单抗联合化疗；部分不适合化疗或进展缓慢的患者，可在HER2靶向治疗的基础上联合芳香化酶抑制剂治疗。
该患者一线治疗选择了曲妥珠单抗联合多西他赛+卡铂化疗，疗效评价获得PR。对于维持治疗的选择，HER2靶向治疗联合化疗达到疾病稳定的患者，化疗停止后可考虑使用HER2靶向治疗联合化疗或芳香化酶抑制剂维持。但考虑该患者ER仅20%+，内分泌治疗有效性可能有限。同时，患者体力状况较好，我们给予了长达4年的抗HER2和单药多西他赛维持治疗。期间反复评估患者病情和体力状况，均未见病情进展且副反应轻微。期间，也反复与患者充分沟通，患者均表示可以耐受曲妥珠单抗联合多西他赛维持治疗，并表示对疗效满意。
作为初诊即有内脏转移的HER2阳性IV期乳腺癌患者，一线治疗获得49个月的PFS，生活质量良好，患者获益明显。后续治疗，将根据患者耐受性及经济情况选择是否继续抗HER2治疗；同时，也将根据患者体力状况和副反应决定后续是否停止化疗，而改为联合内分泌治疗。
在本病例中，我们对于首诊IV期的HER2和激素受体双阳性的IV期乳腺癌患者，在一线曲妥珠单抗联合多西他赛+卡铂化疗有效的情况下，尝试予以持续性抗HER2和多西他赛维持治疗获得持续性的疗效，但仍然迫切期待未来能有设计缜密的大样本临床试验，为这一类患者的维持治疗提供最佳治疗方案。
专家点评：
胡夕春教授
复旦大学附属肿瘤医院主任医师
教授，博士研究生导师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任和药物临床试验机构常务副主任
上海抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
上海市疾病预防控制中心乳腺癌防治专业委员会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼秘书长
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常委等
胡夕春教授：该患者是初治IV期的乳腺癌患者，发现乳腺癌肝骨转移后，仍进行了原发灶和肝转移灶的手术。根据中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范，在这类患者当中，局部治疗的价值尚不明确。一般当全身药物治疗取得较好的疗效时，才可能根据具体情况考虑姑息性的局部治疗。
本例患者乳腺癌为HR阳性、同时HER2阳性。对于这一类患者，直接比较化疗联合抗HER2治疗和内分泌治疗联合抗HER2治疗的临床试验，如Detect V/CHEVENDO (NCT02344472)、SYSUCC-002 (NCT01950182)正在进行当中。
目前CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-患者中取得了较好的疗效，获得了广泛的关注。对于HR+/HER2+的患者，在内分泌治疗和抗HER2治疗的基础上，加用CDK4/6抑制剂的III期临床试验PATINA (NCT02947685）也在进行当中。
根据ASCO指南和ABC指南，目前推荐HR+/HER2+患者首选化疗联合抗HER2治疗，内分泌治疗联合抗HER2治疗仅适用于具有化疗禁忌证、肿瘤负荷较小、ER/PR表达较强、或是辅助内分泌治疗DFI较长者。一线化疗联合抗HER2治疗的首选推荐为多西他赛联合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗，若药物不可及，可考虑选用单药紫杉类或长春瑞滨联合曲妥珠单抗治疗。
本例患者一线采用了多西他赛、卡铂联合曲妥珠单抗的治疗，这一方案在HER2阳性乳腺癌的辅助治疗中有一定证据，在晚期乳腺癌当中同样有效。对于这类患者的维持治疗，目前也尚无可靠的证据。由于该患者6周期化疗后达到PR，且原发灶和大部分肝转移灶已切除，肿瘤负荷较小，既往未接受过内分泌治疗。后续可以选择曲妥珠单抗联合内分泌治疗维持，内分泌治疗的药物可以选用芳香化酶抑制剂或氟维司群。此外根据CLEOPATRA试验的结果，单独抗HER2治疗也是维持治疗的一种选择。
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