皮肤活检确诊成年起病神经元核内包涵体病二例
2019-12-22 佟强 居克举 朱晓峰 中华内科杂志 神经科病例撷英拾粹
神经元核内包涵体病（neuronal intranuclear inclusion disease，NIID）是以中枢和外周神经系统及其他器官细胞核内嗜酸性透明包涵体形成为特征的慢性神经退行性疾病。NIID是临床罕见病，其临床表现多样，临床上常常被误诊。随着日本学者证实皮肤活检可以确诊本病，日本已陆续报道了数十例，最近国内刚有1例确诊病例报道。现将我院通过皮肤活检和基因检测确诊的两例成年起病的NI
神经元核内包涵体病（neuronal intranuclear inclusion disease，NIID）是以中枢和外周神经系统及其他器官细胞核内嗜酸性透明包涵体形成为特征的慢性神经退行性疾病。NIID是临床罕见病，其临床表现多样，临床上常常被误诊。随着日本学者证实皮肤活检可以确诊本病，日本已陆续报道了数十例，最近国内刚有1例确诊病例报道。现将我院通过皮肤活检和基因检测确诊的两例成年起病的NIID进行如下报道。
例1 患者男，66岁。因“突发右上肢无力1.5h，伴意识不清1h”于2017年5月20日就诊于我院，病程中患者伴发热。入院体检：体温38.6℃，脉搏85次/min，呼吸18次/min，血压154/79mmHg（1mmHg=0.133kPa）；浅昏迷，双侧瞳孔1mm，对光反射消失，右侧鼻唇沟浅，四肢强直，右侧巴宾斯基征阳性，颈略抵抗，颏下一横指。既往病史无特殊。入院后48h内出现频繁呕吐和中等程度发热，无肢体抽搐；血常规、血生化、凝血功能及甲状腺功能均正常；胸部CT未见明显异常；头颅磁共振成像（MRI）的弥散加权成像（DWI）上显示额顶叶皮髓质交界处高信号（图1），T1、T2像显示脑白质变性和脑萎缩。脑脊液常规及生化均正常。头颈部CT血管成像（CTA）未见大中血管明显狭窄。患者神志由浅昏迷转为模糊，可自主进食；肢体无力好转，右上肢肌力4级，其余肢体肌力正常。出院前复查头颅MRI示DWI上皮髓质交界处高信号仍存在，无动态变化。
患者病情在出院后进一步好转，出院1个月时基本恢复正常；但是在随后的2个月内出现两次相似的发作，于当地查头颅MRI示DWI上皮髓质交界处高信号持续存在。然而，第2次发病后的恢复期患者出现了认知功能和四肢肌力下降，主要表现为反应迟钝，记忆力下降，但能进行简单的计算和言语交流，能独立行走，但动作缓慢，生活尚能自理。第3次发病后患者的认知功能和四肢肌力进一步下降，呈痴呆状，言语困难，吞咽缓慢，不能站立和行走，生活不能自理。
患者头颅MRI的DWI上持续存在特征性的皮髓质交界处高信号，高度疑诊NIID。我们对患者进行皮肤活检（取患者左侧腋下包含真皮层的皮肤），HE染色可见部分汗腺细胞核内嗜酸性透明包涵体（图2A），进一步行抗泛素蛋白免疫组化染色，可见部分汗腺细胞核内表达阳性的包涵体（图2B）；电镜检查可见汗腺细胞核内无膜、类圆形、约1.5μm×5.0μm由纤维样物质构成的包涵体（图2C）。由于泛素蛋白阳性的嗜酸性核内包涵体还可见于脆性X相关震颤/共济失调综合征（FXTAS），因此我们检测了与FXTAS发病相关的脆性X染色体智力低下基因1（FMR1）的5′转录非翻译区CGG重复次数（广州金域医学检验中心），结果为41次，在正常范围之内（5-44次），可排除FXTAS。因此，本例患者确诊为NIID。
在追问病史的过程中得知患者母亲老年时期反复出现相似的发作性意识障碍，均可自行缓解，现已病故多年；患者现有1个妹妹和3个子女健在，目前均无相似发病。因此，本例患者考虑为家族性NIID可能性大。
例2 患者女，77岁。因“反应迟钝5d”于2017年12月19日就诊于我院。入院体检：神情淡漠，言语含糊不清，反应迟钝，近记忆明显障碍，计算等高级皮层功能检查不合作，四肢肌张力正常，四肢肌力2-3级，双侧病理征阴性。患者于2011年诊断高血压病，2011年因反复排尿障碍和尿潴留行膀胱造瘘术。2012年开始出现反复头昏伴乏力，于外院就诊，头颅MRI的DWI上显示两侧大脑半球广泛的皮髓质交界处高信号，T1、T2像显示脑白质变性和脑萎缩；脑电图+脑地形图为异常脑地形图和轻度异常脑电图，被诊断为皮层下动脉硬化性脑病。入院后头颅MRI检查见严重脑白质变性和脑萎缩，DWI上皮髓质交界处广泛高信号（图3）。根据患者头颅MRI脑萎缩和脑白质变性，尤其是DWI上特征性的皮髓质交界处广泛高信号，本例患者高度疑似NIID。我们对患者进行皮肤活检（取患者左侧腋下包含真皮层的皮肤），HE染色可见部分汗腺细胞核内嗜酸性透明包涵体（图4A），进一步行抗泛素蛋白免疫组化染色可见部分汗腺细胞核内表达阳性的包涵体（图4B）；电镜检查可见汗腺细胞核内无膜、类圆形、大小约1.5μm×5.0μm由纤维样物质构成的包涵体（图4C）。为了与FXTAS相鉴别，我们检测了FMR1基因5′转录非翻译区CGG重复次数（广州金域医学检验中心），结果为39次，在正常范围之内，可排除FXTAS。因此，本例患者也确诊为NIID。
讨论
NIID是一种临床罕见的疾病，1968年首先由美国学者Lindenberg等报道，其特征性病理改变是神经元核内以泛素蛋白为主要成分的包涵体形成，需要通过神经活检、直肠活检、尸检方可确诊，因此患者在生前诊断比较困难。
2011年日本学者Sone等研究发现，在NIID患者皮肤活检标本的汗腺细胞、脂肪细胞、成纤维细胞的核内也可见嗜酸透明的包涵体，其组成和结构特征与神经元核内包涵体一致，从而证实皮肤活检可以有效地诊断NIID。Sone等推荐皮肤活检的最佳区域是外踝上方10cm，认为此处皮肤内脂肪和汗腺细胞密度适中。但我们两例患者皮肤活检的区域均选择在左侧腋窝外侧，因为该区域皮肤内脂肪和汗腺细胞含量丰富，而且在此区域进行皮肤活检对患者肢体活动的影响较小。我们的病理结果显示此处皮肤标本内汗腺细胞和脂肪细胞均见有核内包涵体，尤其是汗腺细胞内见较多的核内包涵体。因此，左侧腋窝外侧区域的皮肤活检也可以有效地诊断NIID。
值得注意的是，患者头颅MRI的DWI上持续存在的皮髓质交界处高信号被认为是NIID的特征性影像改变，曾被用于与FXTAS进行鉴别诊断；但是，近来有学者发现FXTAS患者也可出现相似的影像特征。因此，FMR1基因内CGG重复次数的检测仍是NIID与FXTAS进行鉴别的金标准。我们报道的两例患者均因头颅MRI的DWI上持续存在的皮髓质交界处高信号被疑诊为NIID，随后我们对两例患者进行了皮肤活检，HE、免疫组化和电镜检查在部分汗腺细胞和脂肪细胞核内均可见包涵体；此后，我们进一步行FMR1基因内CGG重复次数的检测，结果显示FMR1基因内CGG重复次数均在正常范围之内，可以排除FXTAS，进而确诊NIID。
NIID临床表现多样，主要表现为痴呆、精神行为异常、无力、震颤、共济失调等，因此，被认为是一种异质性疾病。NIID多隐匿起病，慢性病程，被认为是一种慢性神经变性疾病。NIID也有急性起病的报道，急性起病者多表现为发热、头痛、呕吐甚至肢体抽搐等脑炎样或癫痫样发病，因此易被误诊为中枢神经系统感染和癫痫。值得注意的是，例1患者急性起病，首先出现右侧肢体无力，随后出现意识障碍，神经体检时见右侧中枢性面轻瘫和右侧巴宾斯基征阳性。因此，首次发病时被我们误诊为急性缺血性脑血管病，患者头颅MRI的DWI上皮髓质交界处高信号被认为是低灌注所致脑损伤。然而，患者DWI上皮髓质交界处高信号并没有随着患者病情的缓解而消失，显然，DWI上皮髓质交界处高信号并不能用急性缺血性脑损伤解释。
NIID从婴幼儿到老年均可发病，在成年起病的患者中，40岁以前起病者多以无力表现为主，40岁以后起病者多以痴呆表现为主。我们报道的两例患者均在60岁以后发病，例2患者隐匿起病，表现为渐进性的无力和痴呆；而例1患者呈卒中样急性起病，以反复发作性肢体无力伴意识障碍为主要表现，临床罕见，但多次发作后也表现为肢体无力和痴呆。因此肢体无力和痴呆是NIID最主要的临床表现。
值得注意的是，例1患者的母亲生前具有相似的发作病史，因此，我们推测该病例为家族性。日本学者发现在家族性的NIID中，常染色体隐性遗传患者平均发病年龄50岁，而常染色体显性遗传患者平均发病年龄在27岁左右。但是，到目前为止，NIID的遗传方式仍不明确。此外，虽然也有学者对NIID病例进行全外显子测序等基因检测，但目前NIID的致病基因仍不明确。
总之，NIID临床表现多样，易被误诊，尤其是急性起病者易被误诊为脑炎、癫痫或急性缺血性脑血管病，而慢性起病者易被误诊为皮层下动脉硬化性脑病或伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）。因此，我们应提高对该疾病的认识，尤其是当患者头颅MRI的DWI上出现皮髓质交界处高信号，应该首先考虑NIID，进一步行皮肤活检进行HE、泛素蛋白或p-62蛋白的免疫组化染色，有条件时可行电镜检查，但需要同时行FXTAS的FMR1基因CGG重复次数检测，排除FXTAS。
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