JNNP: 行为变异性额颞叶痴呆的MRI数据驱动诊断算法

通过计算每个体素处雅可比矩阵的行列式，从非线性变换获得的局部变形被用作组织扩张或萎缩的度量。局部收缩可解释为收缩（如组织萎缩），局部扩张常与心室或脑沟扩大有关。额颞叶痴呆（FTD）的异质性是该病的一个特征，在遗传力、病理学和临床表现方面存在显著差异。首先，尽管大多数FTD病例是散发性的，但10%-30%是由常染色体显性突变（最常见的是前粒细胞蛋白（GRN））引起的，微管相关蛋白Tau（MAPT）和C9orf72）。第二，根据所涉及的主要蛋白，有三个主要组，所有这些组的特征是额叶和颞叶的选择性变性：Tau，反式反应DNA结合蛋白43 kDa，肿瘤相关蛋白在肉瘤中融合。在缺乏分子生物标记物的情况下，当与其他神经退行性疾病和精神疾病的综合征重叠时，确诊的行为变异性额颞叶痴呆（bvFTD）诊断通常很难实现，并且严重依赖于脑部成像。

虽然MRI上额颞部萎缩的存在增加了诊断的可信度，并具有很高的特异性，但它缺乏敏感性，尤其是在疾病的初始阶段，导致错误或迟发的诊断。因此，有必要提取具有更好的鉴别能力的MRI特征来帮助诊断。最近，机器学习技术被应用于区分bvFTD和认知正常对照组（CNCs），阿尔茨海默病或其他精神和神经疾病，在个体水平上使用基于MRI的特征。这些研究在人群和方法上有很大差异。一般来说，本文实现了中等到高精度区分bvFTD。然而，样本量很小，训练和试验队列并非来自独立数据集，因此，临床适用性仍有待确定，目前尚不确定这些分类器是否适用于包括遗传性bvFTD病例在内的临床人群，在这些病例中，萎缩的MRI模式与散发病例相似，但每种突变也有不同的特征。 在本研究中，本文开发了一个随机森林分类器，使用基于变形的形态测量（DBM）图的特征来识别来自CNC的bvFTD受试者。为了确保结果的普遍性，机器学习模型是在一个主要是零星的队列中训练的，并在一个遗传性bvFTD的群体中进行测试，因此依赖于诊断的金标准之一。 

本研究共对515名受试者进行了检查。第一组仅用于训练。训练队列包括bvFTD患者和来自额颞叶变性神经成像的（FTLDNI）数据库的CNCs，T1加权（T1w）MRI扫描与每次临床访视相匹配。bvFTD患者的纳入标准是根据FTD联合体标准诊断可能或可能的bvFTD， 在本文的研究中，70例bvFTD患者和123例CNCs。二个队列完全独立于第一个队列，仅用于使用训练队列创建的模型的验证。验证队列包括bvFTD患者和遗传性额颞叶痴呆倡议，其中包括英国、欧洲和加拿大的23个中心。参与者包括已知的C9orf72、GRN或MAPT致病性突变的症状携带者及其一级亲属，他们有携带突变的风险，但没有任何症状（即症状前）。非携带者是没有携带突变的症状携带者的一级亲属。纳入和排除标准在别处有详细描述。由于本研究的目的是区分bvFTD患者和CNCs，因此排除临床诊断为bvFTD以外的症状前携带者和症状携带者。CNC组的受试者是FTD基因突变患者的一级亲属，但无症状，其家族中存在的突变检测呈阴性。该验证队列包含75名bvFTD患者和247名CNCs，在训练阶段从未用于特征选择、参数识别或模型调整。

所有受试者由现场调查员定期进行临床评估。神经心理学评估包括简易精神状态检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MoCA）、FTLD临床痴呆评定（FTLD-CDR）、临床总体印象、语言流畅性、额颞痴呆评定量表（FRS）以及其他认知和功能评分。对于GENFI2验证队列，参与者根据GENFI成像协议，使用西门子Trio 3T、SiemensSkyra3T、Siemens1.5T、Phillips3T、通用电气（GE）1.5T或GE 3T扫描仪，在多个中心进行了容积T1w MPRAGE MRI。扫描协议是在研究开始时设计的，以确保扫描仪和图像质量控制之间的充分匹配。为了获得反映bvFTD和CNCs之间差异模式的感兴趣区域图，仅在训练数据集中进行了体素模型分析。后对感兴趣区域内的DBM体素进行主成分分析（PCA）。

bvFTD患者与CNCs患者年龄无差异（分别为62±6岁和63±6岁，p=0.36），但bvFTD患者中男性比例高于CNCs（67%对43%，p=0.001）。正如预期的那样，bvFTD受试者表现出更大的认知和功能损害：两组在MMSE、FTLD-CDR、MoCA、字母流畅性Z评分和语义流畅性Z评分方面存在显著差异（均p<0.001）。考虑到来自该数据集的CNC来自与FTD相关的有基因突变风险的家庭的非携带者成员，如预期的那样，他们明显比bvFTD受试者年轻。CNCs组平均年龄48±14岁，bvFTD组平均年龄64±8岁（p<0.001）。bvFTD组的中位病程（就诊年龄、症状发作年龄）为5.1（3.5–8.2），估计发病年龄（基线年龄、家庭平均发病年龄）为5.2±5.7年。与非携带者相比，bvFTD患者表现出更大的认知和功能损害。两组间MMSE、FTLD-CDR、MoCA、FRS、字母流畅性Z分和语义流畅性Z分差异有显著性（p<0.001）。关于突变基因，一半的bvFTD受试者携带C9orf72突变，而22.7%和25.3%分别属于MAPT和GRN组。

bvFTD患者额叶内侧和下外侧部、前额叶背外侧皮质、脑岛、基底节、双侧颞内侧和颞前区、脑干和小脑区均有较大的灰质和白质萎缩。相应地，脑室和脑沟的体积增加，在额角和侧沟更明显。单纯应用形态计量学MRI（DBM）鉴别bvFTD与CNCs的准确率为89%，敏感性为82%，特异性为93%。当添加一个认知评分（即DBM+SF）时，分类器的准确率达到94%，敏感性为89%，特异性为98%。当混合效应模型和PCA步骤包含在10倍验证的每个循环中时，使用DBM特征的平均准确率为89%，平均10倍交叉验证准确率为89%（82%敏感性，93%特异性）仅使用MRI和94%（89%敏感性，98%特异性）加上语义流畅性。在明确的bvFTD的独立验证队列中，MRI的准确率为88%（81%敏感度，92%特异度），语义流畅评分增加的准确率为91%（79%敏感度，96%特异度）。

研究结果表明，结构磁共振成像和语义流畅性可以准确地预测bvFTD在一个完全独立的验证队列来自不同的独立数据库的个体水平。

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