Cancer Res：兰州大学焦作义团队研究表明靶向SHCBP1通过恢复导管癌纤毛发生抑制肿瘤进展

初级纤毛能够感知并传递环境信号到细胞中。某些导管癌类型缺乏初级纤毛，并且这些类型具有独特的生物学特征。研究表明，恢复正常功能的初级纤毛在一些癌症类型中具有治疗潜力。因此，揭示导管癌中纤毛丧失的潜在机制及其临床意义，对于开发有效的治疗策略具有重要价值。

2024年12月16日，兰州大学焦作义独立通讯在Cancer Research在线发表题为“Targeting SHCBP1 Inhibits Tumor Progression by Restoring Ciliogenesis in Ductal Carcinoma”的研究论文。该研究发现了Shc1结合蛋白（SHCBP1）与导阿管癌中纤毛的关系。通过在转基因小鼠中敲除Shcbp1，研究发现这显著抑制了肿瘤进展和转移，延长了生存期。

单细胞转录组分析揭示了SHCBP1缺失与肿瘤纤毛发生之间的功能性联系。SHCBP1的缺失通过增强Rab8 GTP酶活性及其在中体残余物（MBR）中的定位，促进了MBR和中心体之间的接近，从而恢复了未发生纤毛化的导管癌中的纤毛发生。SHCBP1缺失对肿瘤进展的抑制依赖于纤毛发生的恢复。对一大批导管癌患者的分析表明，SHCBP1引起的纤毛丧失与患者预后呈负相关。在患者来源的异种移植模型中，通过SHCBP1缺失恢复纤毛发生，展现了治疗效果。综上所述，研究揭示了通过缺失SHCBP1诱导MBR-中心体接近，重启纤毛发生，为治疗无纤毛的导管癌提供了新的机会。

初级纤毛是“天线”类细胞器，参与调控多种病理生理过程。纤毛缺陷会导致多达35种人类疾病，这些疾病被统称为纤毛病（ciliopathies）。初级纤毛在肿瘤发生和癌症靶向治疗中受到广泛研究。它们为致癌信号提供了空间定位的平台，如Hedgehog（Hh）、Wnt信号通路和一些受体酪氨酸激酶（RTKs），这些信号通路控制癌症生长和治疗反应。恢复正常功能的初级纤毛在转移性黑色素瘤、胆管癌和结直肠癌等癌症中显示出治疗潜力。然而，证据表明，初级纤毛可以促进或抑制肿瘤发生，具体取决于致癌启动事件的性质。例如，去除初级纤毛会阻止由Smoothened（Smo，Hh信号的上游激活因子）驱动的肿瘤生长，而在这些肿瘤中，初级纤毛的缺失则通过激活Hh信号的下游因子Gli2促进肿瘤生长。这种初级纤毛的双重性质将肿瘤分为有纤毛型（如Hh或WNT激活的肿瘤）和无纤毛型（如具有其他分子特征的肿瘤）。

导管上皮组织通常是纤毛化的，包括胰管、乳腺腔、胆管和肾小管。纤毛从上皮细胞的顶膜伸展进入导管腔，以感知机械和化学刺激。然而，在多种导管癌（如乳腺癌、胰腺癌和胆管癌）中，初级纤毛大多缺失，这些癌症被称为无纤毛导管癌。重要的是，已有研究报道初级纤毛在导管癌中作为抑癌细胞器的作用。通过抑制PyMT驱动的小鼠乳腺癌中的纤毛发生，发现肿瘤的形成更早、增长更快，并且转移增加。在小鼠胰腺上皮中去除初级纤毛会导致导管化生和扩张。尽管这些研究提供了重要的见解，但在导管癌中纤毛丧失的治疗作用和机制仍不明确。

模式机理图（图片源自Cancer Research ）

在上皮细胞中，纤毛发生起始于中心体定位在细胞顶端，生成没有袋状结构的纤毛。最近的研究表明，一种特殊的细胞器——中体残余物（MBR）在纤毛发生中发挥了重要作用。MBR是细胞分裂时中体的残余物，非对称地遗传到一个子细胞的表面。在上皮细胞中，MBR沿着细胞的顶面移动，一旦接近中心体，就将部分膜转移到中心体，并促进纤毛发生。值得注意的是，MBR通常在正常细胞中被包裹并降解，但在癌细胞中会积累，成为调节癌细胞增殖和侵袭的信号平台。鉴于MBR在纤毛发生和肿瘤发生中的独特作用，作者提出肿瘤诱导的MBR异常可能是导管癌中初级纤毛丧失的重要原因。

癌细胞中MBR的蛋白质组学分析显示大约有1000种蛋白，其中与有丝分裂相关的蛋白（如PLK1、MKLP1和PRC1）最为丰富。有趣的是，这些蛋白大多数定位在初级纤毛中，并作为纤毛解体的调节因子。因此，有丝分裂调控因子可能赋予MBR异常特性，从而抑制癌细胞中的纤毛发生。最近，作者报道了Shc1结合蛋白（SHCBP1）是一种新的有丝分裂调节因子，它通过与PLK1和有丝分裂相互作用因子MISP在纺锤体和中体上相互作用，促进HER2激活后的细胞分裂。在此，作者提出了一个模型，其中SHCBP1定位于MBR，并通过阻碍MBR和中心体之间的接近来抑制肿瘤细胞中初级纤毛的形成。SHCBP1的缺失通过在MBR依赖的方式恢复纤毛发生，抑制肿瘤发生，这表明恢复纤毛发生是治疗导管癌的一种有前景的方法。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-1095