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EHA 2024 | 最新摘要抢先看:基因组光学图谱技术(OGM)解析急性T淋巴细胞白血病基因组结构变异

2024-05-21 MedSci原创 MedSci原创 发表于上海

OGM技术能够同时分析同一标本中的CNV和SV,且与SNP-a数据相比,两者在CNV检测上具有高度一致性。

急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)是一种源于胸腺中未成熟的T淋巴细胞的血液系统恶性肿瘤,占儿童急性淋巴细胞白血病约15%和成人急性淋巴细胞白血病约25%的病例,其临床特点包括循环白细胞计数增高、肝脾肿大、出血倾向及中枢神经系统浸润等。T-ALL的发病机制涉及多基因和多步骤的复杂协同作用,伴随多种分子及信号传导途径异常,因此,仅聚焦于单个或少数基因的传统研究策略已无法满足当前科研需求。

基因组光学图谱技术(Optical Genome Mapping, OGM)技术能够在单一检测中捕捉全基因组的结构和数量变异,涵盖缺失、重复以及平衡/不平衡的基因组重排等。2024年欧洲血液学协会(EHA)官网预发表的一项研究摘要,探讨了OGM技术是否能作为现有诊断手段的补充,以识别新的基因异常,进而改进T-ALL的分型。

该研究纳入了来自西班牙血液病项目92例T-ALL患者的冷冻细胞样本,从中提取高分子量DNA。利用Bionano Genomics的Access软件1.7.2版本处理原始数据,设定标准及定制筛选条件(结构变异[SV]阈值≥6kb,拷贝数变异[CNV]阈值≥500kb),并结合SNP阵列(CytoScanT HD, Thermofisher)获取的核型(n=92)和CNV(n=84)数据进行验证。

研究结果显示,OGM检测到2,421个基因组变异,其中75%被选择进行详细分析。这些变异中,41%为非编码区域变化,59%影响编码区,而在编码区变异中,45%被归类为意义不确定,38%为明确致病,17%可能致病。

按变异类型划分,缺失变异(del)占59%,染色体间易位占16%,重复(dup)占13%,插入占7%,染色体内易位占4%,倒位占1%,这些变异在患者间的分布呈现多样性(见图1)。

在CNV和缺失/增益的检测上,OGM展现了高度的重现性,与传统细胞遗传学方法相比,OGM检测到更多遗传改变。研究重点分析了在≥4例患者中频繁出现的遗传变异,确认了影响CDKN2A/CDKN2B基因的del(9)(p21.3)(41.3%)为T-ALL中最常见的结构变异。其他频繁的CNV包括影响RPL22基因的del(1)(p36.31)(14.1%),这是队列中记录的最小变异(21,36Kb)。利用OGM的高敏感度和高分辨率,相较于SNP阵列,我们额外识别了影响LTA和TNF基因的del(6)(p21.33)(5.4%)的患者。

对于染色体重排,OGM揭示了两个主要的染色体间易位:t(10;14)(q24.31;q11.2)导致的TLX1NB-TCRA融合基因,占9.8%,t(10;11)(p12.31;q14.2)产生的MLLT10-PICALM融合基因,占6.5%。OGM还帮助重新界定了遗传复杂性并揭示了复杂的染色体事件,如检测到t(7;10;14)(q34;q24.31;q11.2)和t(4;9;22)(q35.1;q34.12;q11.23),分别关联到TLXINB-TCRA和TCRB-TLX1NB融合基因以及ABL1-BCR融合基因。

总结而言,OGM技术能够同时分析同一标本中的CNV和SV,且与SNP-a数据相比,两者在CNV检测上具有高度一致性。OGM技术在识别T-ALL中可能影响疾病发展的新型结构变异(如倒位和复杂重排)方面表现出色,为鉴定具有潜在预后意义的新型复杂基因型提供了有力工具。

参考资料

OPTICAL GENOME MAPPING (OGM) AS A NEW GENETIC DIAGNOSTIC TOOL FOR T-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (T-ALL).https://library.ehaweb.org/eha/2024/eha2024-congress/420426/idoia.vzquez.optical.genome.mapping.28ogm29.as.a.new.genetic.diagnostic.tool.for.html?f=menu%3D6%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Ace_id%3D2552%2Aot_id%3D29189%2Amarker%3D5101%2Afeatured%3D18498

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