Clin Pharmacol Ther:Secukinumab治疗银屑病的创新儿科开发之路

      这篇文章描述了Suckinumab治疗中重度斑块型银屑病的儿科发展道路，特别关注其创新的定量方法，包括外推法。仅有很少的系统药物被批准用于治疗儿童银屑病，继早先的“药物开发有效性和安全性外推的概念文件”之后，该文件于2018年被采纳为“关于外推在儿科药物开发中的应用的反思文件”。美国食品和药物管理局(FDA)于2014年发布了指南草案“药物和生物制品的儿科研究的一般临床药理学考虑因素”，详细说明了如何将外推作为一个概念应用于儿科疗效的整体评估。

      儿科风湿学国际试验组织(PRINTO)和儿科风湿学合作研究小组(PRCSG)促进了外推方法在儿科发展中的应用。鼓励“在儿科试验中使用替代设计和数据来源”。

一般而言，所有这些新战略都依赖于三个基石：

1，该药在儿童和成人患者中的药理应该是相似的。虽然这通常适用于seckinumab。

2，儿科和成人患者的疾病病理和进展应该是相似的。这就是银屑病的情况。

3，儿童和成人患者对治疗的反应应该是相似的。

论证这第三点成为本文所描述的修改后的儿科发展战略中的一个关键论点。此外，基于在多种适应症的大量成人患者中的使用，Suckinumab具有良好的安全性和耐受性，为儿科开发提供了采用创新方法的机会。

     在此背景下，Suckinumab的PIP在2017年再次进行了修改。这得到了新获得的成人患者长期安全性数据的支持，以及正在进行的第一次儿科试验(在严重银屑病中)的中期药代动力学数据显示，儿童和成人之间的Suckinumab药代动力学大体一致。通过外推方法对儿科发展战略进行的最后修改是本稿的重点。

    我们现在描述四个外推步骤的分析结果，以及与历史安慰剂和暴露-反应分析的比较。步骤一，第一个儿科研究(在严重银屑病中)的结果以前已经报道过。简而言之，这项研究达到了它的目标。Suckinumab两种剂量方案均明显优于安慰剂，低剂量组PASI75、IgA0/1和PASI90有效率分别为80.0%、70.0%和72.5%，高剂量组分别为77.5%、60.0%和67.5%，安慰剂组分别为14.6%、4.9%和2.4%(随机化12周后，与安慰剂组比较均P<0.0001)。

    第二步的结果，即资格模型的结果。对于所有三个终点和两种Seckinumab方案，来自严重银屑病的儿科试验(随机化后12周)的观察到的治疗效果都包含在它们各自预测分布的95%可信区间内，这些区间仅来自成人数据。这些结果表明，在儿童人群中，Suckinumab与安慰剂相比的治疗效果可以从成人患者的数据中预测出来，这里是在严重银屑病中。

    在第三步中，两种安全单抗方案与安慰剂相比，对于焦点所在的三个终点中的任何一个，其治疗效果都没有因疾病严重程度(中度或重度)而有所不同。此外，除了两种secukinumab方案的Ig0/1终点外，对于所有三个终点，任何secukinumab方案或安慰剂的应答率都没有根据疾病严重程度的不同而有差异。这一步骤被用来表征成年患者中重度银屑病之间的应答率或治疗效果的任何差异，以便在步骤4中进行相应的调整。

    第四步是根据成人(中度和重度银屑病)和儿科(仅重度银屑病)的所有数据，在一项关于中度银屑病的假设性儿科研究中预测了治疗效果。对于所有三个终点，安全单抗剂量方案与安慰剂方案的对数优势比都被预测为3-5量级，几乎可以肯定它们都在0以上(100%后验概率，未显示)。这些预测比在严重的儿童银屑病人群中观察到的略高(步骤1)。说明了这些预测的治疗效果与在其他组(成人、中度和重度以及儿童重度)观察到的总体一致性。

    最后，数据显示了在患有中度银屑病的儿童患者中，与以往的安慰剂相比，seckinumab具有更好的疗效。Suckinumab应答率与历史安慰剂的比较证实了早期基于模型的预测，该预测是直接在治疗效果量表上进行的(不使用历史安慰剂数据)。

     这篇手稿讲述了在银屑病的儿科开发中采用的创新的定量策略的故事，根据对这种方法开放的新的监管格局。通过外推和历史对照的方法，辅之以暴露和反应分析，临床试验所需的样本量可以减少40名患者，否则他们将接受无效的治疗(即安慰剂)。与第一个儿科研究计划(PIP)(要求至少400名严重银屑病患者)相比，修改过程导致至少160名患者减少(40%)，同时也涵盖中度银屑病。重要的是，PIP可以比最初计划提前两年完成，这使得为有需要的年轻患者提供高效治疗的时间大大提前。

文献来源：You R,  Weber S,  Bieth B, Innovative Pediatric Development for Secukinumab in Psoriasis: Faster Patient Access, Reduction of Patients on Control，Clin Pharmacol Ther 2021 Dec 22;