BMC Cancer:咪唑衍生物对髓系白血病细胞增殖和凋亡的影响
2024-10-05 将军的九分裤 MedSci原创 发表于上海
咪唑衍生物通过诱导细胞凋亡、下调 AXL-RTK 和 Wnt/β-catenin 靶基因来显着降低 NB4 和 K562 细胞的增殖
急性早幼粒细胞白血病 (APL) 是急性髓系白血病 (AML) 的亚型,表现为早幼粒细胞期的分化阻断和 t(15;17) 易位,尽管有对于新诊断的APL病例的标准的治疗选择如全反式维甲酸(ATRA)、三氧化二砷(ATO)和化疗, APL 仍然存在分化综合征、治疗耐药、复发和过早死亡等问题。而酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是慢性期慢性粒细胞白血病 (CML)的标准治疗选择,不同的突变会导致 CML 对一线酪氨酸激酶疗法产生耐药性。除了耐药性外,白血病干细胞 (LSC) 是 APL 和 CML 复发和耐药的关键来源。基于当前 APL 和 CML 的治疗方法存在的毒性和耐药性问题,目前仍需要开发新的疗法。咪唑是具有多种细胞作用的杂环氮化合物,具有多种治疗特性,也具有抗癌潜力,而这项研究的目的是评估四种新型咪唑衍生物包括 L-4、L-7、R-35 和 R-NIM04的抗白血病特性。
研究者使用药理学和生化方法发现,4种咪唑衍生物均对APL细胞株NB4细胞增殖有抑制作用,而只有L-7对CML细胞株K562细胞有抑制作用。结果表明,咪唑衍生物通过诱导细胞凋亡来减少 NB4 和 K562 细胞的增殖。
图1:通过 MTT 测定咪唑衍生物对 NB4 和 K562 细胞增殖电位的影响。(A) L-7 对 NB4 细胞的影响 (B) R-35 对 NB4 细胞的影响。(C) R-NIMO4 对 NB4 细胞的影响。(D) L-7 对 K562 细胞的影响。(E) R-35 对 K562 细胞的影响。(F) R-NIMO4 对 K562 细胞的影响。
进一步的实时聚合酶链反应(RT-PCR)分析发现,axl受体酪氨酸激酶(AXL-RTK)和Wnt/β-catenin通路的靶基因如c-Myc、Axin2和EYA3下调。L-7联合标准药物ATRA或伊马替尼对NB4和K562细胞增殖有加强作用,与Wnt/β-catenin通路靶基因进一步下调有关。
图2:单一和联合治疗对 L4 和 ATRA 的 NB7 细胞 (A) 以及 L562 和伊马替尼 (B) 的 K7 细胞的影响。
图3:用 L4、L562、R-4、R-NIM7 和伊马替尼处理后 NB35 和 K04 细胞中 AXL-RTK 和 c-Myc 的表达。
总的来说,这项研究的目的是评估四种咪唑衍生物 L-4、L-7、R-35 和 R-NIM04对 NB4 和 K562 细胞系的抗癌活性。药理生化测试表明,四种化合物均具有抗 NB4 的抗增殖活性,而只有 L-7 具有降低 K562 细胞增殖的能力。研究结果表明,咪唑衍生物通过诱导细胞凋亡、下调 AXL-RTK 和 Wnt/β-catenin 靶基因来显着降低 NB4 和 K562 细胞的增殖。
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