JTO：全基因测序或可指明肺肉瘤样癌靶向及免疫治疗方向
2017-03-21 wrangx 肿瘤资讯
肺肉瘤样癌预后差治疗困难，能否通过基因检测指导精准治疗呢？2017年3月15美国学者B. Schrock 在JTO在线发表肺肉瘤样癌全基因测序文章，发现30%伴驱动基因改变，43%伴中高度肿瘤突变负荷，为免疫治疗和靶向治疗提供依据。
背景
肺肉瘤样癌为一组分化差的伴有肉瘤样分化（梭形细胞和/或巨细胞）或肉瘤成分（恶性骨、软骨和肌肉）的NSCLC，罕见约占肺恶性肿瘤0.4%，预后差，术后易复发，缺乏有效系统治疗药物。WHO将其分为多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤五种亚型。经典肺肉瘤样癌包含上皮和肉瘤样成分，可能与上皮间质转化有关。
肺肉瘤样癌可伴MET14跳突变和KRAS突变，有靶向治疗有效的个案报道，但样本小或检测基因数目有限。该研究利用全基因测序（CGP）分析肺肉瘤样癌，为靶向或免疫治疗提供依据，也为其他部位起源的肉瘤样癌提供精准治疗的参考。
方法
2012年8月至2016年6月，CGP平台前瞻性检测NSCLC15，867例。杂交捕获技术检测236个或315个癌症相关基因、19~28个常见融合基因的内含子，基因改变分为点突变、插入/缺失、基因拷贝数增加和重排。肿瘤突变负荷（TMB）定义为每兆碱基（Mb）点突变和插入/缺失数目。纳入研究标本均经病理学家确诊，但部分因组织有限无法区分亚型，未纳入肺母细胞瘤。
结果
1. 常见基因改变 CGP检测肺肉瘤样癌125例，占NSCLC0.8%，其中男性占59%，中位年龄67岁。明确肿瘤分期82例，IV期78% (64/82)，III期11% (9/82)，II期9% (7/82)，Ib期2% (2/82)。中位基因改变数目5，99%患者至少存在一种基因改变。最常见基因改变有TP53 (73.6%)、CDKN2A(37.6%)、KRAS (34.4%)、CDKN2B (23.2%)和NF1 (17.6%)，见图1。TP53野生型33例，TP53突变型92例，NF1改变在TP53突变型明显增加（23.9%对比3%），NF2改变在TP53野生型更常见（9.1%对比1.1%），RB1改变仅见于TP53突变型（12%对比0%），KRAS改变在TP53野生型更常见（45.5%对比30.4%）。
图1：肺肉瘤样癌常见基因改变
2. 驱动基因改变 NCCN推荐NSCLC7基因改变在肺肉瘤样癌中发生率为30%（37/125），MET (13.6%)， EGFR (8.8%)， BRAF (7.3%)， HER2 (1.6%)和RET (0.8%)，未发现ALK、ROS1、RET或NTRK基因融合，见图2。MET改变中最常见的是MET14跳突变（15例，1例伴有MET扩增），单纯MET扩增（1例）、H1094L（1例）。EGFR改变包括L868R突变（4例，1例同时伴有EGFR扩增和K860I）、EGFR扩增（3例）、20外显子插入（2例伴扩增）、9外显缺失（1例，同时伴EGFR扩增），I759T突变（1例）。BRAF改变V600E（3例）、G469A/V（3例）、扩增（1例）、G466E（1例）、D594N（1例）。HER2 (ERBB2)改变扩增（1例）、C-末端剪接突变（1例）。RET扩增（1例）。多数病例为检测到唯一驱动基因。
3. 肿瘤突变负荷（TMB） 中位TMB为8.1突变/Mb，TMB＞20突变/Mb占20%，TMB＞10突变/Mb占43%（见图2）。37例存在驱动基因和88例未含驱动基因中位TMB分布为6.3和9.9突变/Mb。KRAS突变者中位TMB10.8突变/Mb。TP53野生型较TP53突变型的中位TMB明显下降，分别为5.0和10.1（P＜0.01）。
图2：肺肉瘤样癌驱动基因改变和肿瘤突变负荷（TMB）
4. 含腺癌成分基因改变特点 34% (42/125)含腺癌成分。总体上，含腺癌成分和不含腺癌成分基因特征类似，但MET改变出现富集，含腺癌成9例(21.4%)，而不含腺癌成分8例（9.6%），特别是MET14跳突变（19%对比8.4%）。含腺癌成分肺肉瘤样癌TMB有下降趋势（6.8对比9.9突变/Mb）。
5. 治疗 10例患者接受靶向或免疫治疗，疗效可评估9例，PR3例，SD3例。病例：男性46岁，2015年6月因右侧后背痛就诊，左肺上叶肿瘤侵及胸壁、纵膈和椎体，病理为多形性癌，未发现远处转移。经局部放疗后新发肾上腺转移，给予吉西他滨/多西他赛化疗稳定后肿瘤再次进展。CGP检测为高肿瘤突变负荷（31突变/Mb），无驱动基因改变，PD-L1表达80%。给予帕姆单抗治疗，1周后发生出血性脑转移经全脑放疗后稳定，继续帕姆单抗治疗。目前临床和评估为有效（随访10个月）。
图3：帕姆单抗治疗前后肿瘤变化（左图为基线检查、中间图为放化疗后脑转移、肾上腺转移、右图为帕姆单抗治疗后8个月）
结论
肺肉瘤样癌伴有驱动基因改变（30%）和中高度肿瘤突变负荷（43%＞10突变/Mb）。全基因测序可为预后差治疗困难肺肉瘤样癌提供治疗选择。
启示
该研究为最大样本全基因测序肺肉瘤样癌的报道。肺肉瘤样癌最常见基因改变为P53、CDKN2A、KRAS、 CDKN2B和 NF1（≥15%），这与肾肉瘤样癌和间皮肉瘤样癌基因改变类似，P53和 CDKN2A/B为最常见基因改变，TP53突变型伴NF1和 RB1改变，而TP53野生型伴NF2改变。肺和肾肉瘤样癌可能由相似通路发展为低分化癌表现出肉瘤形态的病理特征。
30%肺肉瘤样癌存在NCCN推荐7个基因改变，34%伴有KRAS突变。而近期CGP平台检测非鳞NSCLC，7个基因改变发生率40%，KRAS突变率32%。总体上肺肉瘤样癌潜在靶向改变少于非鳞NSCLC，但是MET和BRAF在肉瘤样癌上更常见。因为诊断困难、组织样本小、不同组织成分、不同种族、及检测手段不一致，不同研究间基因改变发生率不同。
BRAF V600E突变肺肉瘤样癌经维罗非尼治疗持续有效，BRAF V600E突变可作为肺肉瘤样癌的驱动基因。尽管维罗非尼治疗BRAF V600E突变非黑色素瘤的篮子研究，部位不同疗效差异较大，但此类患者较少很难设计相应临床试验。2例EGFR突变患者，经厄洛替尼或阿法替尼治疗，评效为稳定，有效时间5个月，但未观察到PR患者。肺肉瘤样癌肿瘤突变负荷明显高于NSCLC。高突变患者多不伴有驱动基因。近期研究发现TMB是check-point抑制剂多种肿瘤疗效预测因素，该研究报道第一例免疫治疗肺肉瘤样癌有效病例。肺肉瘤样癌30%存在可治疗驱动基因，34%肿瘤突变负荷＞10个突变/Mb，为靶向治疗和免疫治疗带来曙光。
原始出处：
Schrock AB， Li SD， Frampton GM，et al. Pulmonary sarcomatoid carcinomas commonly harbor either potentially targetable genomic alterations or high tumor mutational burden as observed by comprehensive genomic profiling. J Thorac Oncol.
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