盘点：近期葡萄膜炎相关研究进展
2016-10-20 MedSci MedSci原创
葡萄膜炎指的是虹膜、睫状体、脉络膜的炎症；虹膜和睫状体的血液供给同为虹膜大环，故二者经常同时发炎，而总称为虹膜睫状体炎。如果脉络膜也同时发炎，则称为葡萄膜炎。葡萄膜炎是一种多发于青壮年的眼病，种类繁多，病因相当复杂，治疗不当可导致失明，在致盲眼病中占有重要地位，已引起世界范围内的重视。由于其发病及复发机制尚不完全清楚，故其预防无从着手，治疗效果也很不理想。因此，寻求合理而有效的治疗药物，已成为
葡萄膜炎指的是虹膜、睫状体、脉络膜的炎症；虹膜和睫状体的血液供给同为虹膜大环，故二者经常同时发炎，而总称为虹膜睫状体炎。如果脉络膜也同时发炎，则称为葡萄膜炎。葡萄膜炎是一种多发于青壮年的眼病，种类繁多，病因相当复杂，治疗不当可导致失明，在致盲眼病中占有重要地位，已引起世界范围内的重视。由于其发病及复发机制尚不完全清楚，故其预防无从着手，治疗效果也很不理想。因此，寻求合理而有效的治疗药物，已成为眼科领域里一个亟待解决的问题。
本文梅斯医学小编为大家盘点相关研究进展。
【1】Arthritis Rheumatol：Tocilizumab可有效治疗JIA相关葡萄膜炎
近期有研究称，对于重症幼年特发性关节炎相关的葡萄膜炎、既往常规免疫抑制药物和至少一种抗肿瘤坏死因子剂治疗失败的患者，Tocilizumab治疗是有效的。
研究人员进行了一项多中心研究，纳入了25例重症幼年特发性关节炎相关的葡萄膜炎、既往常规免疫抑制药物和至少一种抗肿瘤坏死因子剂治疗失败的患者，治疗药物包括阿达木单抗（n = 24）、依那西普（n =8）、英夫利昔单抗（n =7）、阿巴西普（n =6）、利妥昔单抗（n = 2）、阿那白滞素（n = 1）和戈利木单抗（n = 1）。
这些患者中，21为女性，平均年龄为18.5岁。起病时，22例患者有双侧性眼炎。此外，13例患者有白内障；12例带状角膜病变；10例粘连；九例黄斑囊样水肿（CME）；7例青光眼和5例弱视。
研究结果表明，对于这一类患者，tocilizumab是有效的治疗药物。（文章详见--Arthritis Rheumatol：Tocilizumab可有效治疗JIA相关葡萄膜炎）
【2】NEJM：阿达木单抗治疗非感染性葡萄膜炎——疗效与风险并存
非感染性葡萄膜炎患者有失控性炎症的长期并发症风险，同时也会受到长期糖皮质激素疗法的不利影响。研究人员进行了一项试验，以评估阿达木单抗（作为保留糖皮质激素的药物）治疗非感染性葡萄膜炎患者的安全性和疗效性。
该跨国3期临床试验纳入了患有非感染性中间葡萄膜炎，后葡萄膜炎或全葡萄膜炎的成人患者。不管这些患者是否已接受泼尼松治疗2周或以上，均被纳入此研究。研究人员和患者并不知道研究组分配的情况。患者被随机1：1分配接受阿达木单抗（80毫克的负荷剂量，随后每2周40毫克）或匹配的安慰剂治疗。所有患者接受强制性泼尼松治疗一段时间，然后在15周的疗程中泼尼松逐渐减量。主要疗效终点是6周时或6周后治疗失败的时间。治疗失败是一种多事件的结果，基于新的炎性病变，最佳矫正视力，前房细胞分级，玻璃体混浊等级进行评估。研究人员评估了9个二级疗效终点，并报告了不良事件。
在该试验中，与安慰剂相比，阿达木单抗可降低葡萄膜炎发作或视力障碍的风险，但会导致更多的不良事件和严重不良事件。（文章详见--NEJM：阿达木单抗治疗非感染性葡萄膜炎——疗效与风险并存）
【3】ARVO 2016：低水平的维生素D与非感染性葡萄膜炎的发生有关
在今年的视觉与眼科研究协会(AEVO)年会上展示的一项新的研究表明,与未患有非感染性葡萄膜炎的研究对象相比，非感染性葡萄膜炎患者的维生素D的水平较低。
会议上，Lindsay Grotting博士说道，“鉴于非感染性葡萄膜炎是由免疫功能紊乱所致，本研究旨在确定维生素D的水平是否与其发生有关。”
该项回顾性研究共纳入了53名非感染性葡萄膜炎患者和50名对照者。从麻省眼耳科医院的电子医疗记录记忆Uveitis数据库获得患者的数据资料。患者的平均年龄为66.5岁。
结果发现，非感染性葡萄膜炎患者的平均维生素D水平为26.2纳克/毫升，而对照组人群则为35.7纳克/毫升。
在单因素分析中发现，维生素D的水平每增加一个单位，非感染性葡萄膜炎的发生几率降低6%。校正年龄、性别、种族、服用维生素D补充剂史后，仍可发现维生素D的水平与非感染性葡萄膜炎的发生之间具有关联。
最后Grotting说道，“我们的研究结果表明，在非感染性葡萄膜炎的治疗上，除了目前的治疗方法之外，维生素D是一种低成本低副作用的治疗方法。但是，仍需要前瞻性的研究来充分阐明维生素D及其补充剂在葡萄膜炎发生过程中的作用。”（文章详见--ARVO 2016：低水平的维生素D与非感染性葡萄膜炎的发生有关）
【4】J Immunol：自身免疫性葡萄膜炎的发生与肠道菌群相关
自身免疫性葡萄膜炎是导致人类失明的一个主要原因。自身免疫性葡萄膜炎是由活化的T细胞所引起，但是具体的哪个部位的T细胞最先激活以及如何激活的尚未可知。8月18日发表于Immunity 的一项新的研究表明，肠道微生物可产生一种仿视网蛋白的分子，这种分子极有可能会激活T细胞导致疾病的发生。
“鉴于共生细菌的种类之多，如果它们可以模仿视网膜蛋白，那么它们也可以模仿其他的自身蛋白，这些蛋白可引发机体针对错误目标而发生的免疫反应，”高级研究作者Rachel Caspi说道，“我们相信通过共生细菌激活免疫细胞可能是更为常见的自身免疫性疾病的引发器。”
自身免疫性葡萄膜炎患者往往存在针对参与视网膜功能的某一特定的视网膜蛋白的免疫反应，这些蛋白可在动物模型中引起此病。然而，本研究提出另一悖论：由于血视网膜屏障，视网膜蛋白仍可存在于健康的眼睛而不会到达身体的其他部位与T细胞接触，而且T细胞也不能进入眼睛，除非T细胞已被视网膜蛋白或相似的抗原激活。因此究竟T细胞是如何被激活以及在哪里被激活的仍是一个未解之谜。
本研究发现，肠道微生物对于T细胞的发育及激活的至关重要，而T细胞又与自身免疫性葡萄膜炎的发生有关。此外，肠道微生物可引起一系列的自身免疫性疾病，尤其是已有传闻报道，细菌感染可引起葡萄膜炎的发生。基于这些发现，Caspi及其同事认为，肠道微生物可能是导致葡萄膜炎发生的元凶。（文章详见--J Immunol：自身免疫性葡萄膜炎的发生与肠道菌群相关）
【5】JAMA：看银屑病与葡萄膜炎如何基情四射！
牛皮癣，即银屑病，是一种炎症性皮肤病，更严重的情况下也可侵犯关节。葡萄膜炎是眼中间层的一种炎症性疾病，它与银屑病的免疫反应相似。尽管二者之间可能存在某种联系，但是之前的关于银屑病或银屑病性关节炎患者发生葡萄膜炎的风险的研究是有限的。
使用丹麦国家数据库以确定银屑病和银屑病性关节炎（74129例）与葡萄膜炎（13114例）之间的关系。选择五百万余名银屑病及葡萄膜炎危险人群作为对照组。该队列研究相关患者来自整个丹麦18岁以上的人群，自1997年1月起于2011年11月截止。为了更好地了解暴露和结果之间的时间关系，研究人员排除了基线时期已被诊断为银屑病或葡萄膜炎的患者。
结果发现，对照人群，轻度银屑病患者，重度银屑病患者及银屑病性关节炎患者的葡萄膜炎的发病率（IR）分别为2.02（1.99-2.06），2.88（2.33-3.56），4.23（2.40-7.45）及5.49（3.36-8.96）。校正后轻度银屑病患者，重度银屑病患者及银屑病性关节炎患者的葡萄膜炎的IRs分别为1.38（1.11-1.70 ，P = 0.02），1.40（0.70-2.81，P = 0.34），2.50（1.53-4.08，P＜0.001）。
总之，本研究中我们发现银屑病与葡萄膜炎之间具有双向的促进作用。因而我们应当提高对银屑病及银屑病性关节炎患者的眼部症状的重视，并提高对先前或现在患有葡萄膜炎的患者的皮肤及关节症状的重视。（文章详见--JAMA：看银屑病与葡萄膜炎如何基情四射！）
【6】JAMA Ophthalmol：肾小管间质性肾炎葡萄膜炎综合征(TINU)的诊断新利器
为了明确尿β2-微球蛋白、尿蛋白以及血清肌酸酐在TINU中是否有特异性的诊断价值，荷兰学者开展了一项前瞻性的群组研究，这项研究共纳入了45名患有葡萄膜炎的青少年。研究人员分别测定了这些患者的尿β2M、尿蛋白、血清肌酸酐以及肾小球滤过率，并进行了析因分析以明确这些指标是否与TINU的确诊及疑似病例有关。
研究结果：结果显示有40%的患者尿蛋白降低，22%的患者血清肌酸酐升高，又有47%的患者出现了蛋白尿。有8名患儿被诊断为肾功能不全，表现为特发性急性肾小管间质性肾炎，其中的两名通过肾穿刺活检被明确诊断为TINU综合征。在排除了肾功能不全的其他病因以后，其余6名患有葡萄膜炎以及肾功能不全的患者符合TINU疑似病例的诊断标准。这8名TINU确诊或疑似病例比其他普通的肾功能不全患者的尿β2M水平更高 (median β2M, 1.95 mg/L; 95% CI, 1.26-5.16 mg/L vs 0.20 mg/L; 95% CI, 0.19-0.21 mg/L; P < .001; Mann-Whitney U test)。
结论：这些数据表明:在这项研究中被评估的样本中尿β2M和血清肌酸酐水平和在葡萄膜炎的年轻人身上检测的TINU类似，都是敏感且相对简单的诊断筛查工具。（文章详见--JAMA Ophthalmol：肾小管间质性肾炎葡萄膜炎综合征(TINU)的诊断新利器）
【7】Am J Ophthalmol：纹身相关葡萄膜炎
一位49岁男性主因双眼视力下降、眼前黑影飘动就诊，既往哮喘、银屑病及高血压病史，追问病史：有慢性咳嗽及纹身红肿。
右眼视力0.67（6/9），左眼视力0.33（6/18），查体发现：双眼严重扁平部葡萄膜炎、中周部多发穿凿样萎缩病变、双眼黄斑囊样水肿，纹身区皮肤红肿、隆起。血清ACE、胸片、CT扫描等探究葡萄膜炎病因的检查指标均为阴性。纹身组织的局部活检可见大量鲜红肉芽肿环绕纹身色素颗粒。
性a为肿胀、隆起的纹身；b 为红肿纹身皮肤活检组织切片：非干酪坏死样肉芽肿包绕纹身色素颗粒（箭头所示），异物肉芽肿与结节病肉芽肿的组织表现非常相似，很难通过肉芽肿的组织学表现除外结节病。
治疗：予以75mg强的松口服后葡萄膜炎、黄斑水肿消退，双眼视力改善至1.0（6/6），同时纹身的肿胀程度较前减轻。随着4个月激素用量渐减，葡萄膜炎复发，遂予以硫唑嘌呤，全身予以强的松、硫唑嘌呤免疫抑制，葡萄膜炎得到控制，随访平稳至今。（文章详见--Am J Ophthalmol：纹身相关葡萄膜炎）
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