JAMA Oncology：北京大学斯璐团队发现晚期肢端黑色素瘤患者的潜在治疗新方法

肢端黑色素瘤以肿瘤突变负荷低而闻名，对免疫治疗反应较差。目前仍缺乏标准的治疗方法。

2023年6月1日，北京大学斯璐团队在JAMA Oncology在线发表题为“Camrelizumab Plus Apatinib and Temozolomide as First-Line Treatment in Patients With Advanced Acral Melanoma”的研究论文，该研究报道了Camrelizumab（卡瑞利珠单抗）联合阿帕替尼和替莫唑胺作为晚期肢端黑色素瘤患者一线治疗的活性和安全性。共50例患者入组并接受治疗。中位随访时间为13.4个月。客观有效率为64.0%。中位反应时间和反应持续时间分别为2.7个月和17.5个月。疾病控制率为88.0%。估计中位无进展生存期为18.4个月。中位总生存期未达到。最常见的3级或4级治疗相关不良事件是γ-谷氨酰转移酶水平升高、中性粒细胞计数下降、偶联胆红素水平升高和天冬氨酸转氨酶水平升高。无治疗相关死亡发生。

总之，这项非随机临床试验的结果表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和替莫唑胺可能是晚期肢端黑色素瘤患者的潜在一线治疗选择，这需要在随机临床试验中进一步验证。

肢端黑色素瘤（AM）是指位于手掌、脚底和指甲部位的黑色素瘤，皮肤无毛。它在亚洲人群中占主导地位，约占黑色素瘤病例的40%。与皮肤黑色素瘤相比，AM更具侵袭性，具有独特的遗传特征，其特征是较低的肿瘤突变负担(TMB)。免疫治疗作为晚期皮肤黑色素瘤的标准一线治疗，对晚期AM的疗效中等。尽管BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗BRAFV600突变晚期黑色素瘤患者的疗效良好，但AM中BRAF（10%-22%）和NRAS（9%-28%）的罕见变体限制了该组合的使用。KIT变异主要见于粘膜和肢端黑色素瘤，但也有低频率(10%-20%)。此外，KIT抑制剂仅对KIT突变的晚期黑色素瘤患者具有有限的活性，晚期AM需要更有效的一线治疗。

适当剂量的抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂(ICIs)联合使用可诱导肿瘤血管正常化，缓解缺氧，重新编程肿瘤免疫微环境，促进抗肿瘤免疫。ICIs与抗血管生成药物联合使用的疗效已被批准用于治疗晚期肾细胞癌、肝细胞癌、子宫内膜癌和晚期黑色素瘤。阿帕替尼是一种靶向血管内皮生长因子受体2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制黑色素瘤的血管生成。一项探索性研究报告，先前治疗过的转移性黑色素瘤患者接受阿帕替尼治疗后，客观缓解率(ORR)为13%，中位无进展生存期(PFS)为4.0个月。在之前的2期研究中，一线Camrelizumab加阿帕替尼在晚期AM患者中的ORR为24%，中位PFS为7.4个月。尽管这种组合有很好的价值，但研究人员希望探索更有效的方案。

无进展生存和总生存的Kaplan-Meier曲线（图源自JAMA Oncology）

ICIs +抗血管生成药物和化疗的组合已在肺癌的3期试验中得到验证。Camrelizumab联合阿帕替尼和化疗对晚期食管鳞状细胞癌患者也显示出可行的抗肿瘤活性。替莫唑胺(Temozolomide)是一种经典的细胞毒性药物，其疗效与达卡巴嗪相当，在系统治疗初期晚期黑色素瘤患者的3期试验中，ORR为13%，中位PFS为1.9至2.4个月。它可以通过其消耗调节性T细胞的能力，增强CD8+ T细胞对肿瘤相关抗原的反应，促进T细胞浸润到黑色素瘤病变，从而增强免疫治疗的效果。

在这项2期非随机临床试验中，50名治疗初期不可切除的III期或IV期肢端黑色素瘤患者接受Camrelizumab加阿帕替尼和替莫唑胺治疗，客观缓解率为64.0%。安全概况是可以接受的。研究结果表明，这种一线三联疗法在晚期肢端黑色素瘤患者中的潜力，值得在随机临床试验中进一步验证。

原始出处：

Lili Mao， et al. Camrelizumab Plus Apatinib and Temozolomide as First-Line Treatment in Patients With Advanced Acral Melanoma. JAMA Oncology， 2023.