述评｜范建高：非酒精性脂肪性肝病新认识与再更名

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)疾病谱包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关纤维化、肝硬化和肝细胞癌。一般人群NAFLD患病率为25%~30%，并且不同种族和地理区域存在差异^[1]，其已成为我国以及全球最常见的慢性肝病^[2]。为进一步了解NAFLD的新进展，本文就本期NAFLD的诊断和评估、非药物治疗、合并慢性乙型肝炎(CHB)、靶向肠道菌群治疗以及再度更名的争议等热点话题进行述评。

1 NAFLD的诊断与评估

对NAFLD的诊断评估包括肝脂肪变的筛查，酒精摄入的评估、代谢合并症的筛查、排除其他引起肝脂肪变原因及“高危”NASH的筛查。最新的美国肝病学会(AASLD)指南^[1]指出，F2~4期纤维化的NASH患者发生肝脏相关事件和死亡的风险最高，定义为“高危” NASH。肝活检是评估肝脏脂肪变性、炎症和纤维化的“金标准”。然而，肝活检的有创性和取样误差等局限性限制了其临床广泛应用。为此，用于评估NAFLD各个阶段的非侵入性测试(NIT)对患者的诊断、预后和疗效评估非常重要，但多种NIT相关研究因研究人群、疾病严重程度和临床环境而异。

肝脂肪变的早期发现是诊断NAFLD的第一步，脂肪肝指数、肝脂肪变性指数等无创评判模型是适用于基层医院用作肝脂肪变筛查的初始策略；在影像学检查方面，超声虽然普及度广，但其对于轻度肝脂肪变的敏感性较低，因此在AASLD指南中不建议将其作为筛查肝脂肪变性的工具。受控衰减参数可进行即时半定量评估，目前应用逐渐广泛，而MRI的质子密度脂肪分数是最为准确、可重复、精确的肝脂肪变定量手段，但由于成本、患者接受度的影响，现仅用于临床科研。与NAFL相比，NASH患者中肝纤维化、肝硬化、肝癌的发生率明显增高。因此，对NASH的早期诊断并进行干预至关重要。持续半年以上的血液转氨酶增高应考虑可能存在NASH，目前大多数实验室的转氨酶阈值设定偏高，事实上ALT的正常值上限在男性可能为29~33 U/L，女性为19~25 U/L^[3]。已有多项临床研究针对NASH的无创诊断进行探索和验证，但现有的影像学技术和实验室检查等无创方法均不能准确诊断NASH。筛查NAFLD患者的肝纤维化及肝硬化对预测肝脏相关并发症及其死亡风险具有重要意义。目前常用的肝纤维化无创诊断模型FIB-4指数、NAFLD纤维化评分、APRI评分等适用于基层医院肝纤维化的筛查以便进一步评估。随着影像技术发展，基于FibroScan/FibroTouch的振动控制瞬时弹性成像(VCTE)的肝硬度测量、基于超声技术的声脉冲辐射力成像技术、二维剪切波超声弹性成像技术，以及基于磁共振弹性成像(MRE)均已用于无创肝纤维化的诊断。随着机制研究的深入，亦有探索非编码RNA水平以及肠道微生物群等无创诊断NASH和纤维化的研究。

2023年AASLD指南^[1]建议基层医疗单位采用FIB-4常规筛查NAFLD患者进展期纤维化风险，如果FIB-4≥1.3则建议行VCTE检测肝硬度值，对于FIB-4＞2.67或ALT/AST持续增高或VCTE的肝硬度检测结果高危者，建议到肝脏专科进一步通过MRE甚至肝活检进行评估。鉴于合并2型糖尿病、肥胖、中等量以上饮酒、一级亲属罹患NAFLD相关肝硬化的患者肝纤维化的合并率显著升高，指南建议这类NAFLD患者应常规行肝纤维化筛查。目前除了传统的血清学生物标志物及各种影像学方法，逐渐出现诸多基于表观遗传学、代谢物及肠道微生物的新兴生物标志物，但有待肝活检组织学验证和完善。随着对NAFLD发病机制的深入探索，可能将涌现出新的精确且简便的NIT用于NAFLD各阶段的无创诊断和不良结局的预测。

2 生活方式干预治疗NAFLD

久坐少动、膳食热量过高、膳食结构不合理等不良生活方式与NAFLD发病率不断增高密切相关。目前尚无治疗NAFLD的有效药物，生活方式干预仍是治疗NAFLD的基石。减重治疗对于改善NAFLD非常有效，即使体质量只减轻3%~5%也有40%的NAFLD患者有不同程度的肝组织学改善^[4]。即使是在合并代谢功能障碍的瘦人NAFLD中，指南也建议改变其生活方式，主要以饮食结构调整和体育锻炼为主。NAFLD患者饮食建议主要包括减少饱和脂肪、含糖饮料、精制碳水化合物、红肉和加工肉类，并增加蔬菜、瘦肉蛋白和鱼类的摄入。地中海饮食通常被认为可改善NAFLD患者心血管健康并减少肝脂肪变。然而，由于不同种族、地区之间生活习惯差异巨大，饮食习惯的调整面临可行性、持久性、依从性的挑战。在NAFLD患者中，配合饮食治疗的体育锻炼可减少肝脏脂肪含量、降低肝硬度值、缓解脂肪性肝炎，甚至逆转肝纤维化和肝硬化、降低门静脉压力，同时减少肝外疾病风险，改善慢性肝病患者的虚弱、肌少症和生活质量^[5]。对于特殊NAFLD患者(如合并肝硬化、肌少症)，可能需要不同的饮食以及锻炼策略，即优先考虑蛋白质摄入并评估机体运动耐受能力^[6]。

2023年AASLD指南推荐，运动医学、营养师及肝病专科医师的多学科综合诊治模式，以及患者和家庭全面参与进行生活方式干预的效果比单独的专科管理更好。传统的生活方式干预治疗依赖于医疗机构的随访，受到患者生活、工作时间的限制，执行力和随访效率较低。随着人工智能的迅速发展，通过网络平台等数字医疗措施来管理患者的饮食和运动习惯可克服这些弊端，强化干预生活方式的数字治疗在NAFLD患者中已初见成效^[7]。

3 乙型肝炎合并脂肪肝

虽有基础研究报道HBx的过表达可诱导肝脏脂质蓄积。但临床流行病学研究表明，CHB患者发生脂肪肝主要与代谢因素而并非病毒因素相关。更有临床数据提示在CHB患者中即使除外代谢因素的影响，HBV的现症感染仍与脂肪肝的发生呈负相关。随着肥胖、2型糖尿病和代谢综合征的流行，尽管CHB患者不是脂肪肝的高危人群，但是代谢功能障碍相关的NAFLD在CHB患者中越来越常见，代谢紊乱、脂肪肝与HBV共同促进慢性肝病的进展并增加HCC风险。

在NAFLD对CHB的影响方面，CHB患者中合并NAFLD可导致治疗生化应答率更低。大多数研究认为合并NAFLD并不影响抗病毒治疗的应答，但也有研究认为NASH诱导的免疫细胞激活可能影响HBV复制或间接诱导抗病毒免疫反应，从而可能对CHB患者抗病毒治疗产生积极影响；有研究^[8]报道NAFLD与HBsAg血清学清除和HBV DNA抑制呈正相关，CHB合并NAFLD患者的HBsAg血清清除率更高。但在CHB患者中，NASH相关的肝细胞慢性炎症、免疫细胞的激活以及炎症因子的释放亦可促进CHB患者肝纤维化和HCC的进展^[9]。在CHB对NAFLD的影响方面，HBV感染相关的炎症也可加重NAFLD纤维化的进展。亦有研究^[10]发现富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和替诺福韦艾拉酚胺可改善CHB患者的脂质代谢状况，并且与接受恩替卡韦治疗的患者相比，接受TDF治疗者的血脂下降幅度更大，TDF可能更适用于CHB合并NAFLD的治疗。

NAFLD和CHB可共同促进肝纤维化以及HCC的发生。据报道^[11]，在CHB患者中，近25%的肝酶异常与NAFLD有关，为此需谨慎分析合并NAFLD的CHB患者肝酶异常的原因。对于CHB合并NAFLD患者即使接受肝活检也常难以准确区分肝脏炎症的原因，很难确定CHB炎症严重程度的变化是否会影响NAFLD炎症评分，同时也很难确定CHB炎症消退是否会引起NAFLD改善。今后还需更多CHB合并NAFLD的体内外研究模型以及免疫机制探索以揭示二者之间复杂的相互作用机制。

4 肠菌及代谢产物与NAFLD

肠道菌群紊乱在NAFLD的发生发展中起着重要作用。除了肠道菌群本身，基于肠道菌群分泌、修饰和降解的代谢物是“宿主-菌群对话”的重要媒介^[12]。与健康者相比，NAFLD患者肠道菌群多样性减少且肠菌组成异常^[13]。肠道菌群以及肠道菌群代谢产物的变化被认为参与到NAFLD发生发展的病理过程。肠道菌群通过影响胆汁酸代谢进而参与NAFLD脂质和能量代谢途径。肠道菌群可通过代谢产物短链脂肪酸特别是丁酸调控多种代谢途径以及免疫调控、肠紧密连接屏障等机制。肠道菌群来源的脂多糖通过门静脉血液进入肝脏，诱导炎性细胞因子和趋化因子释放，导致脂肪性肝炎和纤维化。肥胖性脂肪肝患者并存的小肠细菌过度生长产生的内源性乙醇，可导致自由基的释放，削弱肠道紧密连接蛋白，并增加肠道屏障通透性，从而诱发肝脏炎症并促进NAFLD进展。

在靶向肠道菌群治疗NAFLD方面，过去聚焦益生菌改善宿主肠道微生态平衡，从而试用于治疗肠菌紊乱相关疾病。但菌群-宿主相互作用具有稳定性和可塑性，即已经定殖的固有菌群对外来菌种具有定殖抵抗性，且肠道微生物的组成和功能存在个体差异。因此，采用口服有限品种的益生菌的治疗价值有限。有荟萃分析^[14]报道口服益生菌对NAFLD患者的治疗效果并不确切。本课题组研究^[15]发现，整体粪便菌群移植(FMT)可重塑肠道微生态平衡，改善肝脂肪变和胰岛素抵抗，下调肝脏促炎因子水平，从而缓解NASH。但FMT亦可能存在病原体的感染以及移植微生物带来的不相关的效果和副作用，FMT治疗效果的稳定性亦有待提高。随着对“宿主-菌群”对话的深入研究，由此衍生了基于菌群代谢产物的治疗方法。菌群代谢产物可改善肠道微生态，增强外源菌群在宿主肠道的定殖能力并改善定殖抵抗。例如，补充丁酸等肠道菌群代谢产物，通过抗炎、调节免疫功能和修复肠黏膜屏障等机制有效治疗NASH^[16]。靶向肠道菌群以及肠道菌群代谢产物治疗在NAFLD模式动物实验中获得了积极的疗效，但应用至临床还需要克服与概念和技术等方面的诸多障碍^[17]。

5 NAFLD的更名争议

20世纪80年代之前，肥胖和2型糖尿病患者少见，其中部分患者肝活检发现类似酒精性肝炎的病理改变，临床上亦无法用已知损肝因素来解释。为此，1980年和1986年NASH及其疾病谱的拓展NAFLD的疾病术语应运而生^[18]。从科学严谨的角度，NASH和NAFLD的诊断需要排除所有可以导致脂肪性肝病的其他原因，这种排他性的疾病诊断标准极大规范了NAFLD的临床诊疗行为，并保证了NAFLD临床研究学术质量。然而，随着肥胖和糖尿病的流行，胰岛素抵抗和代谢综合征工作定义的完善，以及常规影像学检查技术的普及，NAFLD从一种鲜为人知的少见病逐渐变成常见病。并且，酒精滥用在日益增多的肥胖、2型糖尿病患者群体中很常见，而CHB等其他类型肝病患者代谢功能障碍相关脂肪性肝病的患病率同样在不断增高。

作为一种已沿用近40年的排他性诊断的疾病术语，NAFLD的局限性愈来愈明显，NAFLD的命名没有明确显示代谢功能障碍与脂肪性肝病的因果关联，现已严重影响到脂肪性肝病的筛查、诊断与评估及其有效干预和慢病管理。此外，术语中的alcoholic(酒精滥用)存在污名化倾向，对广大脂肪性肝病患者不够尊敬。为此，2009年开始欧美陆续有专家建议将NAFLD更名为“metabolic fatty liver disease”“metabolic syndrome associated fatty liver disease”“obesity associated fatty liver disease”。2020年，以澳大利亚和美国学者为首的全球31位NAFLD专家组成NAFLD更名小组，通过电子邮件和多轮德尔菲调查，一致同意NAFLD的更名并建议采用肯定性的诊断标准。67%的专家建议将NAFLD和NASH分别更名为代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)和代谢相关脂肪性肝炎(MASH)^[19]。鉴于至今仍无临床诊断MASH的无创指标，并且与MAFLD患者远期不良结局密切相关的肝组织学病变是肝纤维化而非MASH，2个月后发布的MAFLD工作定义建议应用肝脏炎症损伤与肝纤维化程度替代MASH(NASH)这一沿用至今的独立疾病^[20]。NAFLD的更名以及MAFLD新命名的工作定义迅速得到亚太肝病学会、中华医学会、北非和中东肝病学会以及患者权益组织等许多方面的支持。近3年的大量临床研究显示中，MAFLD比NAFLD的工作定义更能预测肝脏和心血管疾病不良结局，治疗肥胖、2型糖尿病和代谢综合征的药物在MAFLD患者治疗中的作用和地位攀升。

然而，这种民间团体推进的更名和MAFLD的新定义受到AASLD和NASH新药研发企业的反对。AASLD联合欧洲肝病学会迅速成立NAFLD更名专家顾问团，通过4轮德尔菲调查、两次线上和线下举办的专题研讨会，并邀请了全球肝脏病学专家、内分泌学专家、儿科专家、患者权益组织等200余位代表的参与，最终在2023年6月24日正式对外发布“脂肪性肝病新命名的多学会的德尔菲共识”^[21]。新共识同样建议肯定性诊断标准，更加强调代谢心血管危险因素在脂肪性肝病中的作用，此外认为英文”fatty”同样存在污名化问题，为此建议将NAFLD更名为(MASLD)，并肯定NASH的重要性，建议将其更名为代谢相关脂肪性肝炎(MASH)。此外，将过量饮酒和代谢心血管危险因素并存的脂肪性肝病定义为(Met-ALD)，不能满足MASLD的NAFLD更名为隐源性脂肪性肝病(cryptogenic steatotic liver disease)。

面对AASLD的挑战，亚太肝病学会专门成立MAFLD联盟以维护MAFLD更名的成果^[22-23]。本着求同存异和摒弃争议谋发展的精神，笔者认为无论是“fatty liver disease”还是“steatostic liver disease”，中文译名都可以称为“脂肪性肝病”，并着手更新我国的代谢相关脂肪性肝病防治指南。

6 小结

综上，近20年NAFLD造成的疾病负担和经济负担呈指数型增长，且合并ALD和CHB等其他慢性肝病的情况越来越多，而近3年NAFLD的两次更名和再定义难免存在争议。今年我国出台的《代谢相关脂肪性肝病健康管理服务包(简版)》^[24]有望从健康体检成人中筛选脂肪肝高风险人群和患者并及时干预，并完善我国脂肪肝的健康管理流程。目前NAFLD有效的治疗药物仍在开发阶段，改变生活方式以减重和防治肌肉衰减综合征从而改善胰岛素抵抗仍是NAFLD治疗的基石。对于NAFLD机制的探索有助于新药靶点以及脂肪性肝炎和纤维化NIT的开发，从而方便评估NAFLD患者严重程度、预后和药物治疗效果。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.08.002

引证本文

杨蕊旭, 范建高. 非酒精性脂肪性肝病新认识与再更名[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(8): 1775-1779